近年来, 免疫检查点抑制明显改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存质量。免疫治疗虽能为部分患者带来显著和持久的获益，但仍有多数患者显示出对免疫治疗的抵抗。

慢性应激是指在生理及心理等应激源刺激下引发的非特异性适应性反应，慢性应激可影响肿瘤的发生发展、预后及肿瘤微环境组成。慢性应激是否影响晚期NSCLC患者的免疫治疗疗效至今尚未得以证实。

慢性应激是指在生理及心理等应激源刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以及交感神经系统而引发的机体持续性的非特异性适应性反应，主要表现为焦虑抑郁情绪。

对肿瘤患者而言，治疗信心的降低、治疗的毒副反应以及经济压力较大均导致长期的慢性应激。既往研究数据表明36%~77%的肺癌患者存在慢性应激，发生率是普通人群的5~8倍。

越来越多的证据表明，慢性应激与肿瘤的发生有关，慢性应激促进肿瘤的侵袭、转移和进展。从机制上讲，长期的慢性应激也会对机体的免疫功能造成影响。而这一机制也会导致高度免疫抑制的肿瘤微环境。那么慢性应激是否对免疫检查点抑制剂的疗效有影响呢？

本研究主要依托中南大学湘雅二医院肿瘤中心、胸部肿瘤多学科诊疗（MDT）团队及国家精神心理疾病临床医学研究中心，共入组77例初诊ⅢB~Ⅳ期且一线接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者。在患者治疗时，使用专业的心理量表评估其焦虑、抑郁状态及其生活质量；同时测量患者应激激素水平。

结果表明在77名患者（平均年龄为60.9岁）中，57.1%的患者有慢性应激。慢性应激状态与较低的生活质量、更差的免疫治疗疗效相关。在中位随访时间达到16.2个月时，对比没有慢性应激的患者，慢性应激患者客观缓解率（ORR）显著更低，而中位无进展生存期（PFS）也显著更短。此外，慢性应激可作为PFS的独立预测因素。

研究还发现，慢性应激的患者血清皮质醇及血浆肾上腺素的水平更高。而这两个指标均与免疫治疗的反应相关。

近年来，慢性应激一直被认为是影响癌症发生发展的因素之一。但临床上慢性应激对NSCLC患者免疫治疗疗效的影响尚未得到证实。为此，中南大学湘雅二医院肿瘤中心联合国家精神心理疾病临床医学研究中心开展了本项前瞻性研究。

本研究发现NSCLC患者普遍存在慢性应激状态，合并慢性应激患者的生活质量较没有慢性应激状态的患者更差，且合并慢性应激患者的ORR显著降低，而PFS也显著缩短。

同时，研究中还发现慢性应激导致交感神经系统及HPA轴激活引起的应激激素异常是影响免疫治疗疗效的关键原因。

本研究的结果对中国肿瘤患者具有重要的临床指导价值，对肿瘤患者早期进行应激干预措施，并重点关注应激症状表现明显的患者，可以提升免疫治疗NSCLC患者的生活质量及疗效。

肿瘤确诊对于患者来说是一个应激性创伤事件，不少患者容易产生消极悲观的情绪。此外，部分患者过分担忧治疗带来的不良反应，从而产生焦虑情绪。临床中偶然发现，一位具有抑郁情绪的患者很快出现了疾病进展。

由此，探究情绪是否会影响抗肿瘤治疗疗效的想法开始萌芽。在国家精神心理疾病临床医学研究中心的指导下，我们发现在长期应激源刺激下产生的慢性应激，主要为精神心理的改变，如具有焦虑或抑郁情绪症状。

我们曾经探究具有慢性应激状态的晚期NSCLC患者生活质量是否会受到影响。结果显示，具有慢性应激的患者在各个维度的生活质量都受到损害，慢性应激是晚期NSCLC患者生活质量较差的危险因素。

在这些发现的基础上，我们提出了进一步的思考：免疫治疗改变了晚期NSCLC患者的治疗格局，具有非常重要的临床作用，而慢性应激又能够影响全身免疫系统的功能，那么慢性应激是否会影响晚期NSCLC患者的免疫治疗疗效呢？

本研究在治疗前对接受一线免疫治疗的初治晚期NSCLC患者进行慢性应激评估，并随访患者的治疗疗效。结果发现，具有慢性应激状态的患者，其免疫治疗的客观缓解明显降低，无进展生存期缩短，研究还发现，慢性应激是影响PFS的独立预后因素。

研究的最终目的是惠及患者，肿瘤治疗的影响因素众多，明确这些影响因素的作用机制并加以干预，从实际上提高患者生活质量，这是每一位临床医生和研究者的愿望。接下来，我们将在动物水平及临床研究进一步明确慢性应激降低免疫治疗疗效的分子机制。

主要研究者介绍

吴芳教授

中南大学湘雅二医院

中南大学湘雅二医院肿瘤中心副教授 硕士生导师

中南大学湘雅二医院科研部 副主任

肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心副主任

湖南省优秀青年基金获得者

中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会常委兼青委会会长

湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专委会青委会副主委

湖南省医学会肿瘤学专业委员会肺癌学组副组长

中南大学湘雅二医院吴芳教授审阅