患者女性，37岁，因“浮肿伴蛋白尿20天余”，于2008年2月20日入院。

2008年2月1日，患者无明显诱因出现面部及双下肢浮肿，下肢浮肿呈凹陷性。于当地医院行实验室检查，结果显示，尿蛋白定量3.84g/24h，尿沉渣镜检正常，血清白蛋白15.6g/L，血清抗核抗体（ANA）阳性，抗双链DNA（dsDNA）抗体阴性，补体C30.84g/L（参考值0.88~2.01g/L），补体C4正常。泼尼松60mg/d治疗1周后，患者浮肿消退，血清白蛋白升至21.6g/L，尿蛋白仍3+。

病程中，患者无面部红斑、关节痛、脱发、光过敏和口腔溃疡等症状。

患者既往史、个人史、家族史无特殊。

体 温 36.9 ℃ ，脉 搏 80次/分，呼吸 18次/分，血 压 130/85 mmHg。

面部及双下肢无水肿， 全身皮肤无皮疹。心、肺、 腹部检查均未见明显异常。

尿液 尿蛋白10.37g/24h，无镜下血尿，尿N乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）31U/（g·Cr），视黄醇结合蛋白（RBP）0.27mg/L，禁饮13h尿渗量1058mOsm/（kg·H₂O）。

血液 血常规：血红蛋白128g/L，白细胞5.4×10⁹/L，血小板计数257×10⁹/L，C反应蛋白＜3.2mg/L。血生化：白蛋白33.1g/L，球蛋白28.6g/L，丙氨酸氨基转移酶20U/L，天冬氨酸转移酶19U/L，尿素氮18.7mg/dl，肌酐0.48mg/dl，尿酸242μmol/L，胆固醇8.64mmol/L，甘油三酯1.02mmol/L。

免疫学 ANA1:1024，抗dsDNA抗体阴性，抗干燥综合征（SS）-A抗体+，抗SS-B抗体2+，补体C31.0g/L，补体C40.2g/L；IgG13g/L，IgA2.59g/L，IgM1.49g/L。

外周血淋巴细胞：

CD3+淋巴细胞552个/μl，

CD4+淋巴细胞302个/μl，

CD8+淋巴细胞242个/μl，

CD19+淋巴细胞95个/μl，

CD20+淋巴细胞94个/μl。

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒抗原抗体均阴性。

其他 肾脏超声：左肾106×45×52mm³，右肾103×42×48mm³，皮质回声正常。心电图：窦性心动过速。

光镜 30个肾小球中2个球性硬化，余正切肾小球体积略增大，足细胞肿胀，少数节段系膜区轻度增宽（图1A），血管袢开放良好，个别肾小球节段袢扭曲皱缩，偶见内皮细胞成对，囊壁增厚分层。PASM-Masson染色：阴性。肾小管基本正常，见颗粒变性，少数管腔见蛋白管型，间质散在单个核细胞浸润。小动脉未见明显病变。

免疫荧光 IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4、C1q均阴性。

电镜 肾小球毛细血管袢开放欠佳，基膜厚度为270～510nm，足细胞胞浆密度减低，有的胞膜破裂，胞浆成分外溢。足突融合范围为85%（图1B-C），多处足突可见剥离，基膜裸露。基膜无分层，系膜区及毛细血管袢内皮下和上皮侧未见电子致密物沉积。近端小管上皮细胞胞浆内见致密的溶酶体。

图1 第一次肾活检：A肾小球轻度系膜增生（过碘酸雪夫染色，PAS，×400）；B-C肾小球足突融合约85%，系膜区及毛细血管袢内皮下及上皮侧均未见电子致密物沉积（电子显微镜，EM）

患者自身免疫性疾病诊断依据不足，肾活检后考虑 “微小病变肾病（MCD）”，予足量泼尼松50 mg/d，治疗1个月。

图1 第二次肾活检：D 肾小球节段硬化（PAS，×400）；E 肾小管基膜补体C3阳性（免疫荧光，IF，×400）；F 足突融合85%，毛细血管袢内皮下及上皮侧未见致密物沉积（EM）

图2 随访过程中激素及免疫抑制剂使用、复发情况（激素减量至10~20 mg/d，复发8次）

图3 RTX治疗后尿蛋白及外周血B淋巴细胞计数变化

本病例为1例青年女性患者，以肾病综合征起病，肾活检光镜提示肾小球轻度系膜增生（MsP），免疫荧光和电镜检查均示肾小球无免疫复合物沉积，电镜显示肾小球足细胞足突广泛融合（85%）。起初诊断为“MCD”，肾病综合征复发后出现面部典型蝶形红斑和多发关节炎，结合血清自身抗体阳性，最后修订诊断为“SLE，狼疮足细胞病”。

肾病综合征是狼疮足细胞病最主要的临床表现，半数以上的患者以肾脏损害为首发症状就诊，极少数病例起病初期可无明显肾外表现，仅出现ANA阳性，在肾脏疾病复发时才出现典型的SLE肾外器官损伤。本例患者早期以肾病综合征伴ANA阳性起病，无明显肾外表现，免疫荧光示无免疫球蛋白及补体沉积，因早期症状不典型没有诊断为“SLE，狼疮足细胞病”，出现漏诊。在治疗过程中出现面部红斑、关节疼痛等肾外表现才诊断为“狼疮足细胞病”。因此，对于肾病综合征伴自身抗体阳性的年轻女性患者，应警惕不典型系统性红斑狼疮。

狼疮足细胞病肾活检光镜下肾小球形态学改变可表现为MCD、MsP或局灶节段性肾小球硬化（FSGS），绝大多数病例免疫荧光检查可见免疫球蛋白及补体沉积于肾小球系膜区，少部分可仅有免疫球蛋白沉积，或无免疫球蛋白及补体沉积。约1/3患者肾小管上皮细胞胞质可见免疫球蛋白和补体沉积，表现为FSGS者肾小管免疫复合物沉积的比例显著高于MCD或MsP。

本例患者第1次肾活检组织学形态为MsP，免疫荧光无免疫球蛋白沉积。第2次肾活检组织形态学光镜下表现为FSGS时，可见节段肾小管基膜补体C3阳性。

电镜检查是诊断狼疮足细胞病的关键。狼疮足细胞病电镜下最突出的形态学特征为：足细胞足突广泛融合，融合范围可达100%，绝大多数在70%以上，绝大多数系膜区可见电子致密物沉积，毛细血管袢内皮下及上皮侧均无明显电子致密物沉积，但可见散在孤立性电子致密物，少数患者肾小球无致密物沉积，与免疫荧光及光镜下无免疫复合物沉积一致。虽然绝大多数狼疮足细胞病患者存在系膜区免疫复合物，但足细胞病变的发生与系膜区免疫复合物沉积无关。因此，少数狼疮足细胞病患者肾小球系膜区可无免疫复合物沉积。

本例患者两次肾活检肾小球均无免疫球蛋白和补体沉积，电镜下足细胞足突广泛融合，融合范围为85%。结合本例患者的临床和病理特点，符合狼疮足细胞病的诊断。

绝大多数狼疮足细胞病患者对激素治疗敏感，预后良好，但复发率高。

杜布（Dube）等报告了7例狼疮足细胞病患者均对激素治疗敏感，其中有2例患者在2周内达到了完全缓解。

既往我们对50例狼疮足细胞病患者的研究显示，单用激素或激素联合其他免疫抑制剂治疗，缓解率达94%，完全缓解率达76%，且单用激素或激素联合其他免疫抑制剂疗效无差异，表明激素治疗敏感。

但不同肾小球病变性质对激素的治疗反应不同，MCD/MsP单用激素的治疗反应较FSGS高，且达到缓解时间更短。

本患者第1次肾活检肾组织形态学表现为MsP，单用激素诱导治疗敏感，1个月即达到完全缓解。第2次肾活检肾组织形态学表现为FSGS，对单用足量激素诱导治疗反应差，且在病程中出现多种合并症，不适宜再接受足量激素诱导，后续采用激素联合多种免疫抑制剂治疗均能获得缓解。

狼疮足细胞病复发率高达30.8%~42.86%。既往我们报告的50例狼疮足细胞病患者中总体复发率达56%，维持期单用激素治疗复发率高达90%，而激素联合其他免疫抑制药物的治疗方案能使复发率下降50%，但复发率仍高达40%。

本例患者反复复发8次，即使在激素联合多种免疫抑制剂情况下，仍出现反复复发，表明传统免疫抑制方案并非狼疮足细胞病的最佳维持治疗方案。

因患者肾病综合征反复复发，长期中大剂量激素治疗带来多种合并症，包括肺结核、带状疱疹病毒感染、反复肺部和尿路感染，同时还并发类固醇性糖尿病和双眼增殖性视网膜剥离。临床上迫切需要新的治疗手段，以降低狼疮足细胞病的复发率。

应用激素或激素联合多种免疫抑制剂治疗狼疮足细胞病仍存在高复发率，但因该病发病率低，目前尚无针对其反复复发的好的治疗方案。

本例患者在反复复发8次，并发多种合并症后，尝试RTX治疗，一共治疗3次，随访24个月，成功预防了肾病复发，并减少了激素用量。

RTX治疗可有效减少肾病复发和激素用量

RTX是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地作用于B细胞表面的CD20抗原，通过抗体依赖性、补体依赖性细胞介导的细胞毒性反应及细胞凋亡途径，启动介导耗竭B细胞的免疫反应。除广泛用于淋巴瘤治疗外，RTX也逐渐应用于自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎和狼疮性肾炎及原发性足细胞病（如FSGS及MCD）等。

研究显示，RTX治疗难治性狼疮性肾炎（包括Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型狼疮性肾炎），可获得67%~87%的缓解率，临床指标（包括尿蛋白和血肌酐水平）和免疫学指标（包括抗dsDNA抗体和补体水平）均显著改善。RTX治疗激素依赖或反复复发的原发性肾病综合征（例如MCD和FSGS），可有效减少肾病复发和激素用量，从而减少不良反应发生。

NEMO研究纳入激素依赖或反复复发（在使用激素和免疫抑制剂情况下，1年内肾病复发≥2次）的病理诊断为MCD、MsP或FSGS患者，在使用RTX前后各观察1年，共观察到110次肾病复发，使用RTX前88次，使用RTX后降至22次。激素平均维持剂量由RTX治疗前的0.27mg/（kg·d）减至0mg/（kg·d），全年复发累积诱导剂量从56.8mg/kg减至0.5mg/kg，单次复发累积诱导剂量从19.5mg/kg减至0.5mg/kg，提示RTX显著减少肾病复发及激素用量。

另一项多中心双盲安慰剂随机对照试验同样显示RTX能显著减少肾病复发，延长肾病复发时间（RTX组对安慰剂组为267天对101天，P＜0.001）。

同时，这些研究均显示RTX治疗不良反应少，安全性高。

RTX治疗狼疮足细胞病可能的作用机制

RTX治疗狼疮足细胞病的作用机制尚不清楚，可能与RTX治疗原发性足细胞病的机制类似。

原发性足细胞病的发生与T细胞功能异常有关。研究表明，B细胞可以促进T细胞活化，介导抗体非依赖性自身免疫损伤，提供共刺激分子以及细胞因子，使T细胞持续活化。RTX可能通过诱导B细胞凋亡和B细胞耗竭，抑制B细胞对T细胞的活化作用，从而预防肾病综合征复发。

本例患者在3次使用RTX期间，外周血B淋巴细胞数量持续低下，临床保持完全缓解状态。有研究表明，肾病复发与B细胞数量恢复有关。吉戈尼（Guigonis）等评价了RTX治疗22例激素依赖及激素抵抗的肾病综合征患者的效果，发现肾病复发患者CD19+细胞数量高于无复发患者，证明外周血B淋巴细胞数量与足细胞病复发有关。

此外，有研究显示，MCD患者存在调节T细胞功能受损，增加调节T细胞功能能诱导肾病综合征缓解，而RTX能够增加调节T细胞的数量及功能，从而发挥治疗作用。

RTX还能直接与足细胞表达的鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b蛋白（SMPDL-3b）相互作用，稳定足细胞骨架，从而减轻足细胞损伤。

狼疮足细胞病的发生机制尚未明确，但肯定与传统的免疫复合物沉积无关，因为毛细血管袢内皮下或上皮侧均无免疫复合物沉积。系膜区免疫复合物沉积及系膜病变并不直接导致大量蛋白尿。最近的一项研究表明，狼疮性肾炎患者产生的IgG与足细胞的Fc受体结合后，钙或钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ及所涉及的基因表达增加，导致足细胞损伤和T细胞活化。在狼疮性肾炎中，血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活和受体水平增高可能介导了足细胞损伤。

狼疮足细胞病的病理特点及其对激素治疗的反应与特发性肾病综合征相似，而RTX在减少激素敏感或依赖的特发性肾病综合征的发生方面已经取得了良好效果，因此对于反复复发的狼疮足细胞病可以尝试应用RTX。目前，RTX治疗狼疮足细胞病仅见个案文献报告。

RTX治疗狼疮足细胞病文献个案报告

1例表现为反复复发的狼疮足细胞病患者，病理形态学表现为MCD，激素治疗敏感，激素减量后肾病反复复发伴肾外病变及免疫学指标活动，联合硫唑嘌呤或环磷酰胺后仍反复复发，对MMF不能耐受。给予利妥昔单抗1000mg/2W×2次治疗，2个月后减停激素，后续使用羟氯喹维持治疗，随访24个月，肾病持续缓解，未再复发。

1例狼疮足细胞病患者，2次肾活检病理均为MsP，予激素联合MMF以及羟氯喹治疗后尿蛋白转阴、肾功能稳定，但激素减量后出现肾外病变以及免疫学指标活动，加用甲氨蝶呤（MTX），疾病仍反复活动。在第2次肾活检后予利妥昔单抗1000mg/2W×2次治疗，临床上肾病及免疫学指标均缓解，激素逐渐减停，随访14个月未见复发。

本例患者在第1次RTX治疗后，给予激素联合FK506维持治疗，B细胞持续耗竭，继续给予第2次RTX治疗，停用FK506，逐渐减少激素剂量，目前随访24个月未见复发，也未见不良反应。关于RTX预防复发的远期疗效还需要延长随访时间进一步观察。

来源：《中国医学论坛报》2019年7月4日 A3~A5