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【学习笔记】NSCLC的靶向治疗（EGFR通路）记忆要点

2018-08-21作者：肿瘤小编资讯

肺癌靶向治疗

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1. EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。广泛地分布于哺乳动物上皮，EGFR受体分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。突变或过表达会引发肿瘤。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

2. EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。

3. IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验。IPASS证明EGFR基因突变比组织学类型更重要，开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代。

4. OPTIMAL研究告诉我们: EGFR突变阳性的患者在整个治疗过程中不能错失EGFR-TKI的治疗机会，临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗机会。到今天，已有十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位。

5. 目前临床上常用的一代EGFR-TKI药物有：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代药物有阿法替尼和达克替尼；三代药物代表AZD9291（奥希替尼）。奥希替尼为一代/二代EGFR-TKI耐药带来新的希望。

6. 三代药物作用机制：一代EGFR TKI：表皮生长因子受体酪氨酸激酶敏感突变（EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子置换突变），可逆性结合；二代EGFR TKI：表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子置换突变及部分少见突变），不可逆性结合；三代EGFR TKI：表皮生长因子受体酪氨酸激酶敏感突变（EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子置换突变）和EGFR T790M突变。

7. 一/二代EGFR TKI 获得性耐药的分子机制：EGFR二次突变；旁路信号激活；下游信号激活；组织病理类型转变。

8. EGFR-TKI药物的常见的不良反应有皮疹、腹泻、肝功能异常（主要是转氨酶升高）。第二代阿法替尼腹泻的发生率（67%-100%）明显高于一代，临床应用时应格外关注。皮疹发生集中在用药后的7～15天，其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。

9. 进食后服用小分子靶向药物，会使大多数药物暴露量增加，增加毒性，所以除阿帕替尼外，多数药物要在餐前1小时用或餐后2小时服用以预防皮疹。

10. 除了选择正确时间服用药物之外，还可以通过日常皮肤护理来预防皮疹。包括避免过度使用刺激性皮肤清洁用品，同时还要避免日光曝晒，另外还要注意皮肤的保湿。预防性使用米诺环素可显著减少严重（3级）皮疹发生率，显著延缓皮疹发生的时间，提高患者治疗依从性。一天两次，每次口服100mg米诺环素，持续4周。

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