复旦大学附属华山医院神经内科 吴冬燕    

    2019年睡眠医学取得了多项令人瞩目的研究成果。在这些重大的进步中，我们重点要指出的是新药的批准、立法的通过、对阻塞性睡眠呼吸暂停影响的进一步认识，以及对REM睡眠行为障碍（RBD）预后的了解。

嗜睡症状新药的批准

    莫达非尼，阿莫达非尼和苯丙胺类兴奋剂是用于治疗白天过度嗜睡的标准疗法，但可能不能充分有效的控制症状或导致无法忍受的副作用。已经研究了solriamfetol（选择性的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的过度白天嗜睡。Thorp及其同事对发作性睡病患者进行了solriamfetol的3期双盲随机安慰剂对照研究（NCT02348593）：将患者随机分为四组，分别接受安慰剂（n = 58）和三种不同剂量的solriamfetol：75 mg（n = 59），150 mg（n = 55）和300 mg（n = 59）。12周后与安慰剂组相比，所有三个solriamfetol组的Epworth嗜睡量表得分均显著降低，而solriamfetol150 mg或300 mg两组在清醒维持试验中平均睡眠潜伏期显著延长。头痛、恶心和食欲不振是最常见的副作用。基于这些发现以及其他有关阻塞性睡眠呼吸暂停患者的研究数据，美国食品药物管理局于2019年3月批准solriamfetol用于发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的日间过度嗜睡。

上学时间延后法令的推行

    生理性昼夜节律相移会导致青春期睡眠和唤醒时间延迟。这个延迟，加上提早的上学时间，导致睡眠不足和其他不良后果，如肥胖，学习成绩差，交通事故增加和抑郁症状。2017年，美国睡眠医学科学院发布了一项立场声明，呼吁将开学时间延迟到上午8:30或更晚，但是鉴于多个相关者的利益冲突，该建议难以实施。 Nahmod及其同事评估了上学时间与总睡眠时间、入睡时刻、睡醒时刻、睡后醒转的总时间和睡眠质量之间的关系。根据上学时间将青少年（n = 383）分为四组：7:30前、7:30~7:59、8:00~8:29以及上午8:30或以后。研究人员发现，与7:30前组相比，上学时间为8:30或更晚有显著更长的睡眠时间（34分钟），上学时间为7:30至7:59的睡眠时间是23分钟，8:00至8:29组为21分钟。2019年10月，加利福尼亚成为第一个立法通过的延后上学时间的州。

RBD对帕金森病的影响

    RBD可能比帕金森病发作提前几年，有时甚至几十年。RBD与帕金森症运动症状之间的时滞为未来神经保护剂试验提供了独一无二的机会，这可能会阻止神经变性的进展。Postuma及其同事在国际REM睡眠行为研究中评估了神经退行性疾病发展的风险和预测因素。该研究招募了来自24个中心的1280例特发性RBD患者。研究人员评估了运动、睡眠、认知、特殊感觉和自主神经，并进行了多巴胺转运蛋白单光子发射断层扫描（DAT-SPECT）。表型转化为明显的神经退行性疾病的风险每年为6.3％，在12年时为73.5％。与表型转换风险增加相关的因素有：年龄、运动功能异常、轻度认知功能障碍、嗅觉和色觉异常，勃起功能障碍、便秘、REM期失弛缓现象和DAT异常。这些发现可能有助于将来在设计神经保护剂试验时选择患者。

阻塞性睡眠呼吸暂停影响的进一步认识

    阻塞性睡眠呼吸暂停的特点是间歇性缺氧和睡眠中断，并影响认知障碍。MRI相关影像研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停患者海马容积减少，但缺乏直接的组织学证据。在一项病理组织学研究中，Owen及其同事对32例阻塞性睡眠呼吸暂停患者进行尸体解剖，研究了大脑中海马细胞层厚度和髓鞘形成的情况。他们发现海马丢失与阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度相关。有关记忆电路的海马体的多个区域（齿状回的hilus和分子层； CA1；内嗅皮层）受到影响。内嗅皮层的第六层和深部白质的髓磷脂染色减少。尽管持续气道正压持续使用者皮层萎缩较少，但与非使用者相比髓鞘损失相似。这些发现表明，持续使用气道正压通气可以预防一定程度的记忆障碍，但其他改变可能是不可逆的。

    阻塞性睡眠呼吸暂停继续由呼吸暂停低通气指数定义。该指数不包括通气障碍的时间和严重程度，而通气障碍的持续时间和严重程度可能在心血管预后中起到重要作用。Azarbarzin及其同事开发了一种新的指标来测量通气障碍，并在老年男性和睡眠心脏健康研究队列的睡眠障碍结果中评估了其与心血管死亡率的相关性。将阻塞性睡眠呼吸暂停特定通气障碍计算为与阻塞性事件相关的曲线下面积，从而考虑到氧饱和度的程度、频率和持续时间。他们发现，该指标与心血管死亡率独立相关，而呼吸暂停-低通气指数则与心血管死亡率无关。根据单频指标（例如呼吸暂停-低通气指数）来定义和量化阻塞性睡眠呼吸暂停现在可能已经不再适合了，而需要使用其他更复杂的方法来更好地预测心血管疾病的预后。

    总之，2019年的这些研究增进了我们对白天过度嗜睡治疗、学校上学时间改变的认识，并提高了我们对阻塞性睡眠呼吸暂停对认知健康影响、RBD对神经变性影响的认识。未来的研究以更好地预测心血管预后的指标或生物标志物来定义阻塞性睡眠呼吸暂停将是极其有用的。

参考文献：

Dholakia S. Advances in sleep medicine in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1):17-19.