200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队解读2024年度非小细胞肺癌靶向治疗研究进展。
近年来驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物研究取得了令人瞩目的成绩。在2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会等大会上，NSCLC的靶向治疗临床研究数据不断更新，NSCLC患者靶向治疗格局有望发生进一步的改变。现聚焦于EGFR及ALK通路，就其围术期、局部晚期及晚期治疗进行年度盘点与点评。
亟待突破——
驱动基因阳性NSCLC围术期靶向治疗“前”与“后”
对大多数确诊时处于早中期的NSCLC患者，外科手术切除是最有可能实现治愈的选择，而为有效降低患者术后复发转移风险、改善长期预后，安全高效的术后辅助治疗也极为重要。对存在EGFR经典突变的患者，ADAURA研究证实术后3年的奥希替尼辅助治疗，可大幅降低EGFR突变患者的疾病进展或死亡风险，奠定了辅助靶向治疗的基石1。今年ASCO年会上公布了ADAURA研究的分子残留病灶（MRD）分析结果，发现基于ctDNA检测判断的MRD阳性，往往早于无病生存（DFS）事件发生，中位前置时间为4.7个月，而在分析纳入的112例奥希替尼治疗组患者中，75%（84例）在治疗和治疗后随访期间，均处于无DFS和无MRD事件的状态2。
针对ALK阳性的NSCLC的术后辅助靶向治疗研究也取得了进展。ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，纳入了257例ⅠB（≥4 cm）～ⅢA期（AJCC7th）完全切除的ALK阳性NSCLC患者，旨在分析与含铂化疗相比，阿来替尼单药辅助治疗的疗效与安全性。研究表明在ITT人群（ⅠB～ⅢA期NSCLC患者）中，阿来替尼组的2年DFS率较化疗组提升近30%（93.6%对63.7%，HR＝0.24，95%CI为0.13～0.43，P＜0.001），表明阿来替尼术后辅助治疗可以使患者的疾病复发、远处转移或死亡风险较化疗组显著下降76%。此外，阿来替尼组CNS疾病复发的风险降低78%（HR＝0.22，95%CI为0.08～0.58）3。
今年美国胸外科学会（AATS）年会上，研究团队报告了把ALINA研究的入组人群按照AJCC第8版分期标准进行重新分期，阿来替尼辅助治疗对于Ⅱ期和IIIA期患者有着非常明显的优势，而且无论淋巴结受累程度是N0, N1或是N2的患者，接受阿来替尼辅助治疗的获益也是高度一致的4。今年ESMO年会进一步公布了生物标志物探索性分析结果，显示阿来替尼组患者的ALK融合不管是EML4-ALK V1变体、V3变体还是其他类型，都能从靶向辅助治疗中得到明显获益，不过合并TP53共突变在ALK融合患者中是不利于预后的一个信号，临床上可能要探索对这部分患者怎样继续优化围术期治疗和监测5。
对于EGFR敏感突变患者，用奥希替尼等新一代EGFR-TKI新辅助治疗的效果目前并不理想，奥希替尼联合化疗作为新辅助治疗的III期NeoADAURA研究也已经启动。2024WCLC公布了CTONG2104研究初步数据，研究纳入了35例IIB~IIIB（N2）期EGFR突变（含非敏感突变）患者，研究结果提示免疫联合化疗新辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者，主要病理学缓解（MPR)率和病理完全缓解（pCR)率分别为34.3%和11.4%6。
ALK阳性患者的TKI新辅助治疗虽然起步较晚，但表现却令人期待，2024年WCLC上，评估阿来替尼新辅助治疗III期潜在可切除NSCLC的临床II期ALNEO研究也公布了初步结果，阿来替尼诱导治疗的MPR率为39%，pCR率为17%，达到了第一阶段期中分析时的疗效要求7。II期LORIN研究也在此会议上公布了初步数据，研究纳入III期（研究者注：包括潜在可切除和不可切除）ALK阳性患者，给予3个周期洛拉替尼诱导治疗，研究中期分析结果显示接受诱导治疗的患者MPR率76.9%（10/13），pCR率23.1%（3/13）8。
ADAURA及ALINA研究结果公布，奠定了早期驱动基因阳性可切除NSCLC的辅助靶向治疗格局。驱动基因阳性NSCLC的靶向新辅助治疗已有初步探索，ALK-TKI及EGFR-TKI可为患者带来一定降期机会。未来需要探索TKI抑制剂±其他治疗方法（如放疗、化疗、免疫治疗、抗血管生成药物等）的联合使用，有望进一步提高患者MPR/pCR率，期待能给患者带来更长生存获益。
曙光乍现——
驱动基因阳性III期不可切NSCLC患者靶向巩固治疗新标准
PACIFIC研究开创了Ⅲ期不可切除NSCLC新的治疗模式9。然而，亚组分析发现，在这部分患者中驱动基因阳性患者接受免疫巩固治疗的疗效欠佳。因此，驱动基因阳性Ⅲ期不可切除NSCLC患者仍存在巨大的未被满足的治疗需求。
LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的全球多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验。主要研究终点是盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS。2024ASCO年会公布了首次分析的结果，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的mPFS期分别为39.1个月对5.6个月（P< 0.001），HR为0.16，PFS曲线从治疗初始就开始分离10。2024ESMO年会上公布了LAURA研究的CNS疗效，显示BICR评估的中位CNS PFS期在奥希替尼治疗组和安慰剂组患者中分别为尚未达到（NR）和14.9个月，CNS PFS期 HR=0.17（95% CI: 0.09-0.32），12个月时奥希替尼治疗组累计仅有9%患者发生CNS进展，显著低于安慰剂的36%11。
在2024年WCLC大会上，其他三代EGFR TKI也进一步证实LAURA的治疗模式的临床疗效。POLESTAR研究是一项全国多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究，评估阿美替尼在不可切除EGFR敏感突变患者放化疗后维持治疗的疗效与安全性。截至中期分析，阿美替尼组经BICR评估的mPFS期为30.4个月，是安慰剂组3.8个月的8倍（HR＝0.200），且研究者评估的PFS也观察到相似的获益（HR＝0.15）12。
LAURA研究以压倒性的PFS获益，或将开启III期不可切除NSCLC靶向巩固治疗时代，但研究需要更长时间的随访，以观察最终总生存（OS）期的临床获益情况。目前有III期HORIZON-01临床研究正在开展中，旨在比较驱动基因阳性（包含ALK、ROS1、RET等）不可切除III期的NSCLC，放化疗后维持治疗使用靶向药物对比度伐利尤单抗的疗效。望有更多临床研究数据支持此类患者的临床获益。
下期将带来晚期驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗进展，敬请期待！
1.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023;389(2):137-147.
2.Tom John, et al.Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).2024 ASCO.Abstract #8005.
3.WU Y L, DZIADZIUSZKO R, AHN J S, et al. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2024, 390(14):1265-1276.
4.Yi-Long Wu, et al. Disease characteristics and treatment outcomes in patients with resected early-stage ALK+ non-small cell lung cancer from ALINA, a phase III randomized trial of adjuvant alectinib vs. Chemotherapy.2024 AATS, 68.
5.B.J. Solomon, et al.Exploratory biomarker analyses in patients (pts) with resected ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with adjuvant alectinib vs chemotherapy (chemo).2024 ESMO.1206MO
6.Zhang, C. et al. Neoadjuvant Sintilimab plus Chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC Followed by adjuvant Osimertinib or Observation: A Phase II CTONG2104 Trial.2024 WCLC,MA15.11
7.Leonetti, A. et al.Neoadjuvant Alectinib in Potentially Resectable Stage III ALK-Positive NSCLC: Interim Analysis of ALNEO-GOIRC-01-2020 Phase II Trial.2024 WCLC,MA01.03
8.Zhong, W.-Z. et al. Interim Analysis of a Phase 2 Prospective Trial of Induction Lorlatinib in Locally Advanced ALK-Positive NSCLC (LORIN).2024 WCLC,P3.08F.01
9.SPIGEL D R, FAIVRE-FINN C, GRAY J E, et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial: durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(12):1301-1311
10.Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.
11.Lu S, Ahn MJ, Reungwetwattana T, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in unresectable (UR) stg III EGFRm NSCLC. Analyses of CNS and distant progression from the phase lll LAURA study . 2024 ESMO. 1241MO.
12.YU J, MENG X, GE H, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR).2024 WCLC.PL04.13.
13.JANNE P, PLANCHARD D, CHENG Y, et al. PL03.13 osimertinib with/without platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC (FLAURA2)[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11):S36-S37.
14.VALDIVIEZO N, OKAMOTO I, HUGHES B G M, et al. 4O first-line (1L) osimertinib (osi) ±platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes[J]. ESMO Open, 2024, 9(Suppl 3):102583.
15.J.C. Yang, et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed. 2024 WCLC. Abstract MA12.03.
16.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-chemotherapy-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer
17.Zhang L, et al. Phase II study of Becotarug (JMT101) Combined With Osimertinib in Patients (pts) With Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) Mutations (BECOME study) . 2024 ELCC.137MO.
18.Zhang L, et al. A phase II study of Becotatug (JMT101) in combination with osimertinib (Osi) in patients (pts) with classical EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) (BOOSTER Study). 2024 ESMO Asia. 614MO.
19.Wenfeng Fang, Li Zhang, et al. JAMA. 2024 May 31. doi: 10.1001/jama.2024.10613.
20.J. Yang, et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC, PL04.10.
21.James Chih-Hsin Yang et al., A multinational pivotal study of sunvozertinib in platinum pretreated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis of WU-KONG1 study.. JCO 42, 8513-8513(2024).
22.Benjamin J. Solomon et al., Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.. JCO 42, LBA8503-LBA8503(2024).
23.H. Zhao, et al.Deulorlatinib (TGRX-326)in Patients with ALK Fusion-Positive NSCLC: Update from the Phase 1 Trial.2024 WCLC.Abstract P1.12B.06.
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017