壹生资讯-医学笔记|盘点那些可以经气道给药的抗感染药物（上）

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2021-07-22作者：论坛报小璐资讯

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一、氨基糖苷类

用于下呼吸道局部抗菌治疗的氨基糖苷类药物均有静脉给药肺组织穿透性较差、吸入后肺泡上皮衬液（ELF）浓度高而全身暴露低的特点。

1、妥布霉素

硫酸妥布霉素注射液说明书中列有雾化吸入给药途径，用于联合静脉给药治疗医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关性肺炎（VAP）。
雾化吸入妥布霉素溶液 300 mg（60 mg/ml）后 30 min，血药浓度极低甚至测不出，而4h和12 h后肺组织浓度仍可达 5.57 和 3.61 μg/g。
妥布霉素吸入剂型在国外上市的适应证均为 6 岁及以上肺囊性纤维化（CF ）合并铜绿假单胞菌（PA）感染。

2、阿米卡星

硫酸阿米卡星注射液雾化吸入用于联合静脉给药治疗广泛耐药（ XDR）革兰阴性杆菌所致的 HAP 或 VAP，但国内说明书中尚无雾化吸入给药途径，超说明书需要院内备案。
阿米卡星注射液气道内给药是支气管结核的常规局部治疗方法，也是综合治疗的重要组成部分。
雾化吸入阿米卡星注射液后的吸收分数仅为10%~13%。
机械通气患者采用专用肺部药物传送系统（PDDS）雾化吸入阿米卡星（400 mg/次，2 次/d）后，ELF 药物浓度中位数为976 mg/L，显著高于静脉应用阿米卡星（25~30 mg/kg·d）后测得的 ELF 药物浓度，而血清中位 C_max仅为 0.85 mg/L。
阿米卡星脂质体吸入混悬液（LAI）已被批准用于鸟分枝杆菌复合体（MAC）肺病；与静脉注射液相比，吸入后的药物在肺部的存留和释放时间更长，可在痰液中获得稳定的较高浓度，同时进一步减少了全身暴露和毒性。

二、多黏菌素

多黏菌素对大部分多重耐药（MDR）革兰阴性杆菌体外MIC水平较低，但全身给药的低ELF浓度及其全身不良反应影响其发挥临床疗效。
目前我国尚无吸入专用的多黏菌素剂型，超说明书用药需要院内备案。
欧洲批准了甲磺酸盐多黏菌素E干粉吸入剂（DPI），而甲磺酸盐多黏菌素E注射液的说明书列有雾化吸入给药途径，两者的适应证均为 CF 合并 PA 感染。
多黏菌素也被推荐用于联合静脉给药目标性治疗XDR革兰阴性杆菌所致的 HAP 或 VAP。
多黏菌素E（主要为甲磺酸盐，也有少数硫酸盐）用于雾化吸入的研究数据较硫酸多黏菌素 B 更多，但《多黏菌素优化使用国际共识性指南》提出，甲磺酸盐多黏菌素E或多黏菌素B均适合用于雾化治疗。
重症患者单剂吸入 160 mg甲磺酸盐多黏菌素E后，ELF药物浓度可达9.53~1137 mg/L，高于静脉给药（160 mg，1次/8 h）后的ELF 浓度（1.48~28.9 mg/L）。
机械通气患者单剂吸入甲磺酸盐多黏菌素 E 1 MU（≈75.2 mg）后，在第 4 小时和 8 小时ELF 药物浓度低于 2 mg/L 的比例分别仅为 10% 和40%，从而对 MIC≤2 mg/L 的革兰阴性杆菌达到药效动力学指标。吸入甲磺酸盐多黏菌素 E 后血浆峰浓度低于1 mg/L，不到静脉用药的1%。
用于雾化吸入的甲磺酸盐多黏菌素 E 应新鲜配制，否则将增加急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的风险。

三、β‐内酰胺类

下呼吸道局部应用研究较多的β-内酰胺类药物有氨曲南和头孢他啶。

1、氨曲南

氨曲南注射液含有精氨酸，长期吸入后可引起气道炎症。
氨曲南赖氨酸盐吸入剂用赖氨酸配制，气道炎症性反应显著降低，被批准用于 7 岁及以上 PA 定植的 CF患者。
氨曲南75 mg单剂吸入后平均痰浓度为726 μg/g，全身吸收少，平均血浆 C_max为 0.59 mg/L，治疗 28 d 后血药浓度无显著升高。肾功能损伤的患者不需要调整吸入剂量。安全性较好。
患者在吸入氨曲南之前应使用支气管舒张剂，如需要采用多种呼吸治疗方式，可按支气管舒张剂、胸部理疗、其他吸入药物、吸入氨曲南的顺序给药。

2、头孢他啶

四、喹诺酮类

喹诺酮类药物中的环丙沙星和左氧氟沙星有下呼吸道局部应用的研究数据。

1、左氧氟沙星

左氧氟沙星吸入溶液（LIS）已上市，用于治疗成人CF合并PA慢性肺部感染。与其他雾化药物如妥布霉素、氨曲南等相比，LIS能穿透PA的生物膜，杀菌作用更强。
药代动力学研究结果显示，吸入LIS 240 mg（1次/d，使用7 d）后，痰标本平均C_max为4691 mg/L，AUC为4 507 mg·h/L，半衰期为 4.6 h，而血清平均 C_max为 1.71 mg/L，AUC为 14.8 mg·h/L，半衰期为 7.5 h。LIS 的 C_max 及AUC 呈现较为明确的剂量依赖性。
全身吸收的药物经肾脏排泄，由于吸入给药全身吸收少，肌酐清除率>20 ml/min的患者可以应用。
雾化吸入 LIS的耐受性普遍良好，但癫痫和肌腱疾病的患者禁用，孕妇和哺乳期妇女禁用。

2、环丙沙星

目前有 2种环丙沙星吸入剂型进入临床研究，分别为DPI和脂质体，但均尚未获批上市，超说明书需要院内备案。
DPI剂型采用 PulmoSphere 技术优化颗粒大小和形态，促进药物在支气管和肺组织的沉积，并显著延长了药物在肺组织滞留时间达平均 10.7 h；吸入后全身吸收很少，吸入32.5 mg后45 min和5 h的诱导痰和血浆环丙沙星浓度比值分别为 1135 和 375。
脂质体环丙沙星制剂可在肺组织内缓慢释放，显著延长肺组织半衰期至8.3~10.2 h。
通过脂质体和游离环丙沙星同时投递的方式迅速提高药物局部峰浓度，即单剂 6 ml 包含 3 ml 脂质体环丙沙星（含135 mg 药物）和 3 ml 游离环丙沙星（含 54 mg 药物）。
吸入环丙沙星 DPI 或脂质体的耐受性普遍良好。

本文首发于临床用药评价中心作者杭州市红十字会医院王怀冲

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