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自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化患者一种常见的感染类型。SBP是指无明确腹腔内病变来源(如消化道穿孔)的情况下发生的腹膜炎,是病原微生物在腹腔引起的感染性疾病。门诊患者SBP患病率为1.5%~3.5%,住院患者SBP患病率约为10%。SBP的病死率比较高,经过早期诊断和治疗的肝硬化患者,病死率仍高达20%。鉴于SBP的高患病率和高病死率,早期诊断并及时治疗尤其重要。
目前,临床上肝硬化腹水患者诊断SBP主要依赖典型临床表现及腹水多核细胞计数>0.25×109/L或腹水细菌培养阳性,但多数SBP缺乏典型的临床表现,只有三分之一的患者出现典型的腹部症状和腹膜刺激,腹水多核细胞计数也存在一定误差且并非对所有的SBP类型均适用。如果未能及时发现SBP,错过早期使用抗菌药物治疗的最佳时间,将影响预后。因此,通过寻找生物学标志物来诊断SBP并尽早治疗来提高失代偿期肝硬化患者的生存率至关重要。
C反应蛋白(C creative protein,CRP)是人体在急性应激状态下由肝脏组织产生的抗体,是一种急性时相反应蛋白。降钙素原(procalcitonin,PCT)是一种由甲状腺C细胞生成的含有116个氨基酸残基组成的糖蛋白质,是降钙素的前体蛋白。目前,PCT和CRP是临床上较常用的诊断SBP的非特异性生物学标志物。肝硬化患者并发SBP时CRP和PCT水平均会骤然上升。近年来,国内外学者对PCT和CRP作为诊断SBP的生物学标志物展开研究,发现PCT和CRP诊断SBP的特异性均较低,其他部位感染亦可出现PCT和CRP升高,所以它们不是诊断SBP的理想生物学标志物,进一步探索敏感性和特异性较高的新型生物学标志物有重要临床意义。
(一)腹水乳铁蛋白
乳铁蛋白是转铁蛋白家族中一种78kDa的铁结合蛋白。一般认为乳铁蛋白存在于人乳、胃肠液、唾液和泪液等黏膜分泌物中,具有抗细菌、抗病毒、抗氧化和免疫调节活性等多种功能。
腹水乳铁蛋白检测SBP简单易行,且敏感性高,可作为肝硬化患者SBP的一种快速、可靠的诊断工具。但腹水乳铁蛋白在炎症性肠病及肝细胞性肝癌患者中均会升高,因此使用其作为诊断SBP的生物学标志物时,需要注意排除干扰,且其诊断界值尚不十分确定。
(二)腹水钙卫蛋白
钙卫蛋白是一种钙锌结合蛋白,主要存在于中性粒细胞胞浆中,其浓度与中性粒细胞在体液中的数量有关。钙卫蛋白由感染部位的中性粒细胞死亡或破坏后释放,具有调节、抗菌和抗增殖等功能。
腹水钙卫蛋白对SBP的诊断具有较高的敏感性和特异性,是腹水多核细胞计数诊断SBP的一种替代方法,是诊断SBP较为理想的指标。并且,腹水钙卫蛋白与SBP患者预后相关,可用于预测疾病的转归;此外,由于其具有较高的阴性预测值,可较准确地排除SBP,避免在可疑患者中使用不必要的抗菌药物,值得临床上进一步推广,但其诊断的最佳界值亦需要进一步探讨。
(三)人内皮细胞特异性分子
内皮细胞特异性分子(endocan)是由人血管内皮细胞分泌的一种可溶性50 kDa蛋白聚糖,主要对细胞黏附、迁移、增殖和新血管形成等过程进行调控。SBP会导致内皮细胞功能障碍,从而使内皮屏障和内皮通透性受损,引起endocan增多。
血清及腹水endocan也是较为理想的预测SBP的生物学标志物,但综合敏感性和特异性等方面,其作为诊断SBP的生物学标志物不如乳铁蛋白及钙卫蛋白。目前关于该生物学标志物的有关研究也较少,尤其关于endocan对预后影响方面。在未来的研究中,可以通过对血清和腹水样本进行采集分析,以进一步探讨endocan浓度是否因抗生素治疗或SBP改善而降低,从而验证其预后价值。
(四)中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白
中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一种具有多种功能的蛋白质,是急性肾损伤常用的标志物,但其不仅在急性肾损伤情况下生成增多,在参与先天免疫反应时也会生成增多。NGAL由多种组织和细胞类型产生,当机体出现炎症、缺血和代谢紊乱时迅速释放,因此可以作为多种疾病的生物学标志物。此外,尿NGAL也可能是诊断SBP的生物学标志物。
因此,腹水和尿NGAL似乎可作为诊断SBP的生物学标志物,但是NGAL在急性肾损伤、急性胰腺炎等情况下也会升高,干扰因素较多,特异性不如钙卫蛋白及乳铁蛋白。不过,腹水NGAL可以预测SBP患者住院期间的病死率,在预后方面的应用或有一定的意义。
(五)干扰素γ诱导蛋白
干扰素γ诱导蛋白(interferon-γ-induced protein,IP-10)是一种促炎趋化因子,在干扰素和其他促炎细胞因子的旁分泌刺激下,与细菌或病毒介质接触后,主要由巨噬细胞等在炎症组织中表达。
(六)血清淀粉样蛋白A
血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)是肝脏因促炎性反应而产生的一种急性时相反应蛋白,可用于炎性反应的敏感指标,甚至作为感染治疗效果的快速评价指标。
国内外研究均显示血清SAA具有的敏感性及特异性都较高,具有一定的诊断价值,可用于预测SBP。但现有的研究所纳入的样本量较少,需要更多的试验及更大的样本量来验证。
(七)联合的生物学标志物
目前,也有研究表明,联合的生物学标志物较单一的生物学标志物具有更高的敏感性和特异性,但是目前此类研究较少,其检测效能及应用价值方面仍需要深入的研究。
本文节选自《肝硬化自发性细菌性腹膜炎的新型生物学标志物研究进展》
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