复习上期

赛多孢子菌病临床特征及诊治进展（上）

1. 组织病理

赛多孢子菌、曲霉、镰刀菌以及其他透明真菌的组织病理表现都十分相似，这些真菌都能产生透明分隔菌丝及锐角分枝；但与曲霉相比，赛多孢子菌的分枝不甚规则，菌丝的顶端或侧面可见分生孢子。

2. 直接镜检

除了常规的10%KOH镜检，还可采用20%的KOH结合免疫荧光显微镜技术，有助于提高直接镜检的检出率。
3. 培养

主要的诊断方法，标本多来自组织、呼吸道样本（包括BALF）、眼睛、血液和皮肤。通常使用半选择性或选择性培养基进行培养。微量肉汤稀释法是真菌体外药敏试验的首选方法。
4. 物种鉴定

包括表型方法、MALDI-TOF MS、分子方法（分离株）鉴定。
5. 分子生物学诊断

包括广范围PCR，随后进行DNA测序和各种形式的物种特异性多重PCR，包括实时PCR和寡核苷酸阵列。
6. 宏基因测序技术（mNGS）

目前mNGS在临床危重、疑难感染患者的诊断中应用日益广泛。在《呼吸系统感染中宏基因组测序技术临床应用与结果解读专家共识》中，mNGS对丝状真菌，包括曲霉、毛霉、赛多孢子菌，与马尔尼菲篮状菌的鉴别存在一定差异。如果在BALF和痰中检出马尔尼菲篮状菌序列，就要考虑其为致病菌，但如果在BALF和痰中检出赛多孢子菌，还要结合临床资料，进一步明确是定植还是感染。如果在经皮肺穿刺组织或经气管镜活检肺组织中检出赛多孢子菌序列，则可作为病原侵袭的证据。

7. 血清学

目前没有赛多孢子菌属的特异性标志物，在赛多孢子菌属感染时血G试验阳性、GM试验阴性。某些赛多孢子菌蛋白如胞浆过氧化氢酶及各种代谢物和铁载体已被研究作为感染的标志物。
8. 影像学

有助于判断是否有骨受累、肺及脑感染。常规X线检查可显示骨膜反应、继发性骨髓炎及溶骨性损害，CT和MRI检查有助于判断疾病的严重程度。

赛多孢子菌感染涉及部位多，临床诊断相对困难。其临床特征和组织病理学与曲霉病、镰刀菌病以及其他相对常见的透明丝孢霉病非常相似。根据患者有无免疫缺陷病史或外伤、污水淹溺史、临床发病特点、感染部位、影像学检查、真菌培养及鉴定、病理检查等进行诊断。

诊断侵袭性赛多孢子菌感染的流程

对于赛多孢子菌病的最佳治疗和治疗持续时间存在争议，也可能取决于患者的免疫状态，目前治疗方法主要有以下：
1. 手术治疗

如果病变局限，手术切除是治疗成功的关键。对感染部位的手术切除，清创或引流。眼部感染患者接受玻璃体切除术、角膜移植术、摘除术或脓肿手术引流。

2. 抗真菌药物治疗

伏立康唑对赛多孢子菌具有显著的活性，以伏立康唑为基础的治疗优于两性霉素B。体外研究发现，与其他药物相比，伏立康唑对赛多孢子菌的MIC更低，而赛多孢子菌对两性霉素B和伊曲康唑具有较高的耐药性。另有研究显示，在208例感染赛多孢子菌的病例中，多数患者接受伏立康唑、两性霉素B制剂或伊曲康唑治疗，最常见的单药治疗是伏立康唑和伊曲康唑，而且在大多数病例中，伏立康唑主要是与特比萘芬或两性霉素B联合治疗。另一项研究表明，对于囊性纤维化肺赛多孢子菌病，联合抗真菌治疗的效果优于单药治疗。

指南推荐伏立康唑为赛多孢子菌病的一线治疗药物。一线可选方案仍是以伏立康唑为基础的联合用药，包括两性霉素脂质体复合物、棘白菌素或特比萘芬等。二线治疗包括艾沙康唑、泊沙康唑及伊曲康唑，不推荐两性霉素B单用，挽救治疗包括伏立康唑、棘白菌素或泊沙康唑等，但仍需更多研究的验证。

图源：Lancet Infect Dis. 

目前还有一些新药尚在研发中。Olorofim（F901318）对赛多孢子菌属具有有效的体外活性，可选择性靶向真菌二氢乳酸脱氢酶，从而影响真菌嘧啶的合成，但不影响宿主嘧啶的合成，其对赛多孢子菌感染的中性粒细胞减少CD-1小鼠有效。Fosmanogepix（APX001）是GPI锚定蛋白抑制剂，可有效治疗感染侵袭性肺赛多孢子菌的免疫功能低下的小鼠。

赛多孢子菌是一种机会致病菌，普遍存在于土壤、污水、腐物等受污染的环境中，赛多孢子菌感染多发生于免疫功能缺陷、器官移植人群，也可发生于免疫功能正常者，如创伤、污水淹溺等，可造成肺部、关节、眼部及中枢神经系统等多部位感染。有结构性肺病者，赛多孢子菌可定植、局部感染或经血播散导致全身感染。确诊需要真菌培养或分子诊断。治疗方面，首选药物为伏立康唑，亦可选艾沙康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，还可以联合使用两性霉素B。

作者：覃莉莎，张建初

单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科

本文选自重症肺言

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