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第62届欧洲肾脏病协会年会（ERA2025）于 6月4—7日于奥地利维也纳召开，本次会议围绕“肾脏病学领域的革新力量（Game Changers in Nephrology）”这一主题展开，并以“Beyond Nephrology”为口号。
本次大会评选出了 TOP 10 研究，中国医学论坛报特邀东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 刘志红院士团队，对TOP 10 研究进行深入解读。
作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 张昌明
慢性肾脏病（CKD）已成为全球性的重大健康挑战，影响了约13%的成年人口，并且通常因缺乏有效的治疗方法而进展为终末期肾病（ESKD）。肾小管间质纤维化（TIF）是慢性肾病（CKD）进展中的关键病理环节，其特征是成纤维细胞的异常增殖以及细胞外基质合成与分解的失衡。
肾小管上皮-间充质转化（EMT）是TIF的核心病理过程之一。肾脏细胞的代谢和供能异常是导致肾脏纤维化的重要因素之一，近端肾小管细胞负责大量的主动转运功能，能量需求高，对能量代谢的改变极为敏感。
Ⅱ型钠依赖性磷酸协同转运蛋白家族成员NPT2a和NPT2c在肾小管细胞中表达，NPT2b主要在小肠中表达。然而NPT2b在CKD患者的肾脏中表达显著上调，这一现象提示其可能参与疾病进程。NPT2b上调的原因及其在CKD进展中的具体机制是本研究的核心科学问题。
本研究综合运用了临床大数据挖掘、体外细胞实验和体内动物实验等多种方法。研究人员从NCBI数据库获取相关数据，并通过 Nephroseq 分析健康人群与CKD患者肾脏组织中NPT2b的表达差异及其与临床参数（如血清肌酐、病理评分）的相关性。
随后以人近端肾小管细胞系HK-2为细胞模型，通过过表达NPT2b，结合Seahorse细胞能量代谢分析系统评估线粒体功能（耗氧率、ATP产量），并利用免疫印迹分析检测上皮-间充质转化（EMT）标志物（E-cadherin、α-SMA）。
此外，构建肾小管上皮细胞特异性Npt2b敲除小鼠（Npt2b-cKO），采用单侧输尿管结扎（UUO）诱导TIF，通过组织学染色（如Masson三色）和免疫组化量化纤维化程度。利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术进行代谢组学分析NPT2b过表达对HK-2细胞代谢谱的影响，重点关注三羧酸循环（TCA）和糖酵解关键代谢物。
这种综合实验方法确保了研究结果的可靠性和全面性，从分子、细胞到整体动物水平，多层次地揭示了NPT2b在CKD中的作用机制。
大数据挖掘结果显示，在健康个体的肾脏中NPT2b的表达水平较低，而在CKD患者中显著升高，且与血清肌酐水平和肾脏病理损伤的严重程度呈正相关，表明NPT2b可作为CKD进展的生物标志物。
在体外实验中，NPT2b的过表达显著抑制了HK-2细胞的增殖，并诱导了部分EMT，表现为E-钙粘蛋白的下调以及α-SMA和纤连蛋白的上调。
在UUO小鼠模型中，近端肾小管特异性敲除Npt2b显著减轻了TIF，表现为α-SMA、纤连蛋白和胶原蛋白沉积的表达降低。
机制研究表明，NPT2b在HK-2细胞中诱导了Warburg效应，增强了糖酵解，同时减少了脂肪酸氧化、氧气消耗和ATP产生。
代谢组学分析进一步揭示了NPT2b调控的代谢物，包括下调富马酸和上调果糖-6-磷酸、磷酸甘油酸和磷酸烯醇式丙酮酸等参与TCA循环和糖酵解的代谢物。这些结果表明，NPT2b通过调节能量代谢和促进EMT推动TIF的发展。
本研究揭示了NPT2b在调控肾小管细胞能量代谢和EMT过程中的关键作用，为CKD的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点，即通过调节NPT2b的表达来改善肾小管细胞的能量代谢和抑制纤维化进程，进而延缓CKD的进展。
此外，NPT2b介导的代谢物可能为CKD的早期诊断和治疗监测提供新的生物标志物，未来研究可以进一步验证这些代谢物的临床应用价值。
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