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作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 王杨
第62届欧洲肾脏病协会年会（ERA2025）于 6月4—7日于奥地利维也纳召开，本次会议围绕“肾脏病学领域的革新力量（Game Changers in Nephrology）”这一主题展开，并以“Beyond Nephrology”为口号。
本次大会评选出了 TOP 10 研究，中国医学论坛报特邀东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 刘志红院士团队，对TOP 10 研究进行深入解读。
免疫检查点抑制剂所致急性间质性肾炎的免疫表型分析揭示了与临床生物学特征、治疗反应及预后相关的独特亚型谱系
背景介绍
免疫检查点抑制剂（ICI）诱发的急性间质性肾炎（AIN）是ICI相关急性肾损伤（ICI-AKI）中最常见的组织病理学表现，可能导致不可逆的肾功能丧失，并对恶性肿瘤的治疗策略及疗效产生影响。解析ICI-AIN患者肾活检组织中的免疫细胞浸润特征，并探究其与临床特征、生物标志物及治疗转归之间的关联，将为明确疾病的发病机制及制定精准化治疗方案提供理论依据。
研究结果
根据免疫浸润模型聚类分析，作者将ICI-AIN的免疫类型分为了3个亚型：亚型1（低单个核细胞浸润），亚型2（高T细胞浸润）及亚型3（高中性粒细胞浸润）。
其中低单个核细胞浸润组患者肾组织巨噬细胞、浆细胞均较少，肾功能损伤较轻；高T细胞浸润组中单个核细胞高度浸润显著，以T细胞浸润为主，显著高于其他两组；亚型3以中性粒细胞浸润为主，伴随着更高的C反应蛋白水平（亚型3 vs 亚型1 vs 亚型2=127mg/L vs 20mg/L vs 27 mg/L，p=0.01）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（亚型3 vs 亚型1 vs 亚型2=7.2 vs 2.8 vs 2.3，p=0.0002），此组患者肾功能损伤更严重（血肌酐水平：亚型3 vs 亚型1 vs 亚型2=330μmol/L vs 232μmol/L vs 221μmol/L，p=0.001），蛋白尿更显著。
在疗效方面，高T细胞浸润组患者经糖皮质激素治疗后12个月内肾脏恢复率达100%，低单个核细胞浸润组为68%，而高中性粒细胞浸润组恢复率最低为34%。在激素减量过程中，高中性粒细胞浸润组患者约有38%出现AIN的复发，低单个核细胞浸润组为7%，而高T细胞浸润组未见复发。由于中性粒细胞的富集可见于感染，如肾盂肾炎等疾病中，作者通过二代测序排除了感染病原体作为潜在诱因的可能。
为了进一步探究中性粒细胞浸润的分子机制，作者对补体通路进行了分析。结果表明，与健康对照组相比，ICI-AIN患者尿液中C5a水平显著升高（p=0.03）；且高中性粒细胞浸润患者较高T细胞浸润组患者呈现更高水平的趋势（p=0.06），且肾脏组织C5aR1阳性中性粒细胞的浸润程度与尿液C5a水平呈明显相关性，提示补体系统（C5a/C5aR1轴）可能参与了中性粒细胞募集。
近年来，ICI在复发性难治性实体肿瘤的应用发展迅猛，受到国内外学者的广泛关注。ICI的抗肿瘤作用依赖于药物对功能失调T细胞能力的修复，但同时带来自身免疫风险，引起免疫相关不良事件（irAE），其中ICI引起的AKI在发展到严重阶段可能影响肿瘤治疗的策略。目前常见的ICI包括抗CTLA-4单抗（ipilimumab），抗PD-1单抗（nivolumab、pembrolizumab）及抗PD-L1单抗（atezolizumab）等。
AKI在ipilimumab应用中的发病率为2%，在nivolumab中为1.9%，有研究表明，未来ICI引起的肾脏毒性发生率可能升至9.9%~29.0%。
ICI引起的肾脏毒性病理生理机制包括：
T细胞异常激活与肾脏靶向损伤
ICIs通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫检查点通路，解除T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫反应，但激活的T细胞可能错误识别肾脏组织中的抗原，导致免疫介导的肾脏损伤。有假说认为肿瘤抗原与肾小管细胞抗原存在相似性，导致T细胞交叉攻击肾脏组织；
免疫复合物形成与炎症反应
自身抗体和免疫复合物的沉积可引发肾小球或肾小管间质炎症；
细胞因子介导的损伤
激活的T细胞释放促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-6等），招募巨噬细胞和中性粒细胞，加剧肾脏局部炎症和纤维化。在AKI患者中，AIN占90%，以T细胞直接浸润肾间质，伴有嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润为主要特征。
当ICI-AKI诊断明确之后，目前治疗方案为停用可能引起AKI的药物，对于AKI2期以上的患者，须与肿瘤科医师共同决策后停用ICI治疗。
糖皮质激素是目前推荐的治疗ICI-AKI的首选方案，对于需要透析AKI3期患者，可能需要进行激素冲击治疗。在经过治疗缓解的ICI-AKI患者后，可根据个体情况酌情重启ICI治疗。在一项纳入了429例ICI-AKI患者的研究中，28.2%患者重新开始了ICI治疗，其中16%出现AKI复发。
综上，ICI治疗过程中引起的AKI是影响恶性肿瘤方案制定的重要因素，且针对ICI-AKI的治疗手段有限，探索ICI-AKI的病理特征及机制有着重要的临床意义。
本研究首次将ICI-AIN分为三个分子亚型，揭示了其免疫微环境的异质性，这种分类不同于传统病理学的形态描述，为精准诊疗提供了分子依据。其中高T细胞浸润组患者肾功能100%的恢复率，印证了T细胞介导的组织损伤对糖皮质激素的高度敏感性，这与ICI的已知机制（PD-1/PD-L1通路激活T细胞）一致。而高中性粒细胞富集浸润组患者的损伤程度及对激素治疗反应性弱于其他两组，进一步研究提示补体途径的参与或固有免疫通路的激活，此类患者可能需针对补体途径的靶向治疗（如补体通路抑制剂）。
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