作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 张炯

一、研究简介

C3肾病（C3G）和原发性（特发性）免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）是两种罕见的肾脏疾病，其特征是C3激活失控，导致C3分解产物在肾小球中过度沉积，可能引发肾脏损伤，最终导致肾衰竭。这两种疾病通常在青少年或成年早期被诊断。发病初期，患者表现为不同程度的蛋白尿（从轻微到肾病综合征水平）、血尿（从镜下到肉眼可见）以及有时低血清C3水平。目前的治疗方法疗效不尽如人意，约20%的儿童在确诊后10至15年内进展至肾衰竭。

Pegcetacoplan（PEG）是一种C3/C3b抑制剂，能够选择性地结合C3和C3b，强烈阻断C3的经典/凝集素/替代途径激活、C3/C5转化酶活性以及下游效应因子的激活。PEG旨在靶向C3G和原发性IC-MPGN的致病过程，以阻止肾脏损伤。来自意大利的研究团队Mastrangelo等人前期在一项小样本、回顾性研究中发现使用PEG治疗C3G患者12周后改善了其临床和实验室特征，因此，团队进一步报道了该VALIANT研究（NCT05067127），这是一项Ⅲ期临床试验，旨在评估PEG在12岁及以上患有原发性或移植后复发性C3G/原发性IC-MPGN患者中的疗效和安全性。

本研究纳入经活检证实的C3G或原发性IC-MPGN诊断，并有活动性肾脏疾病的证据的青少年患者（12~17岁）。活动性疾病的定义为基线时的活检结果或在不提供基线活检结果的情况下，至少以下一项：血浆sC5b-9浓度升高、血清C3浓度低、活动性尿沉渣或C3肾炎因子阳性。患者随机1:1分配接受PEG（每周两次皮下注射）或安慰剂（PBO），为期26周，作为其标准治疗方案的附加治疗。研究的主要终点是第26周与基线相比尿蛋白肌酐比（UPCR）的对数转换比率。关键次要终点包括达到复合肾脏终点（UPCR减少≥50%且eGFR减少≤15%）的患者比例和eGFR的变化。

大会报道研究结果显示：研究共纳入124名患者，其中包括55名青少年患者（28名接受PEG治疗，27名接受PBO治疗）。在青少年患者中，PEG治疗在第26周时显著降低了蛋白尿，相对减少74.5%（相对变化：PEG组-73.6% vs PBO组3.7%，p<0.0001）。在PEG组中，16/28名患者（57.1%）达到了复合肾脏终点，而PBO组中只有1/27名患者（3.7%）达到，两组间差异显著（p=0.0016）。此外，PEG组中有20/28名患者（71.4%）在第26周时UPCR较基线减少≥50%，而PBO组中只有1/27名患者（3.7%），差异显著（p=0.0002）。蛋白尿的改善伴随着eGFR的稳定，PEG组与PBO组相比有+9.7 mL/（min·1.73 m²）的相对差异。在6名出现严重治疗相关不良事件的青少年中（PEG组3名，PBO组3名），只有1例（不明原因发热）被认为与PEG相关。

至此，VALIANT研究结果表明，PEG是目前唯一一种能够使青少年C3G或原发性IC-MPGN患者蛋白尿显著减少和eGFR稳定的治疗方法，并且患者对该药物治疗耐受性良好。

二、研究意义

目前针对C3G/IC-MPGN的治疗主要集中在肾保护策略上，包括使用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂、降脂药物和低盐饮食。这些措施可以减缓肾脏疾病的进展，但无法根治。对于表现为肾病综合征或肾功能快速恶化的患者，非特异性免疫抑制治疗（如皮质类固醇和麦考酚酯）常被尝试。然而，这些治疗的效果并不一致，且存在显著的副作用。因此，随着研究者们更深入认识了C3G/IC-MPGN的发病机制后，新型生物制剂在其中的疗效有待进一步验证。

PEG是一种聚乙二醇化的补体C3抑制肽，由13个氨基酸组成，能够特异性结合补体成分C3及其激活片段C3b，从而抑制C3的裂解和下游补体激活。2021年5月，PEG获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人PNH；2023年2月，PEG获得FDA批准，用于治疗继发性干性年龄相关性黄斑变性（AMD）及黄斑地理萎缩（GA）；2025年4月，FDA接受并授予PEG用于治疗C3G和IC-MPGN的补充新药申请（sNDA）优先审评资格。该研究结果显示，PEG 减少了C3G/IC-MPGN患者的蛋白尿，同时在26周的治疗期间保持稳定的肾功能。这些结果支持PEG治疗C3G /IC-MPGN的进一步临床开发。

除此之外，越来越多针对补体系统的不同成分的新兴生物制剂的出现给C3G /IC-MPGN的治疗带来新的曙光。Eculizumab是一种针对C5的单克隆抗体，通过抑制补体系统的终端途径来发挥作用，但在C3G/Ig-MPGN患者中，Eculizumab的疗效具有一定的异质性，部分患者表现为蛋白尿显著减少，肾功能稳定，但部分患者无反应或病情恶化（Welte T, BMC Nephrol 2023）。Avacopan是一种口服药物，通过阻断C5a与其受体C5aR1的相互作用来发挥作用，在一项Ⅱ期试验中，与安慰剂相比，Avacopan显著降低了C3G患者肾组织学慢性指数的增加（Bomback A, Kidney Int Rep 2022）。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，通过抑制因子D的活性来阻断补体替代途径，在两项Ⅱ期研究中，Danicopan未能显著改善C3G患者的C3或sC5b-9水平，且临床反应有限（Podos SD, Am J Nephrol 2022；Nester C, Am J Nephrol 2022）。

总之，PEG在C3G/IC-MPGN治疗中的成功为补体靶向治疗提供了有力证据，我们期待该临床研究结果的正式发表，为其他补体介导的疾病提供新的治疗思路和循证医学参考。