编者按：糖尿病具有明显的增龄效应。数据显示，一半以上的2型糖尿病（T2DM）患者年龄≥65岁^[1]。对于老年糖尿病患者而言，降糖药物的安全性，尤其是肝肾安全性至关重要。DPP-4抑制剂（DPP-4i）是临床常用的降糖药，也是多项国际权威指南中老年糖尿病患者的一线推荐用药。然而，老年糖尿病患者应用DPP-4i治疗的有效性和安全性研究尚不够充分。近日，国家老年医学中心·北京医院内分泌科郭立新教授团队于冬妮等发表在Diabetology & Metabolic Syndrome上的一项研究^[2]，探索了DPP-4i治疗老年2型糖尿病患者的有效性和安全性。现对此进行概述，以供临床医生参考。

DPP-4i临床应用广泛，但既往关于该类药物的数据主要集中在65岁以下人群，该项研究探索了DPP-4i用于老年T2DM患者的降糖疗效和肝肾安全性。 

研究对2010年1月到2018年11月间在国家老年医学中心内分泌门诊接受治疗的60岁以上使用DPP-4i治疗3个月以上的T2DM患者的临床资料进行分析。根据使用DPP-4i的时间，将患者分为两组：用药时间<12个月组和用药时间≥12个月组。根据基线肾小球滤过率（eGFR），将入选患者分为eGFR<90 ml/min/1.73 m2组和eGFR≥90 ml/min/1.73 m2组。对患者用药记录及随访病历进行回顾性分析，比较治疗前后空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA_1c）、体重指数（BMI）及肝肾功能的变化。 

研究最终纳入老年T2DM患者300例（男212例，女88例），平均年龄73.7±9.1岁，体重指数26.5±2.8 kg/m2，糖尿病病程10.7±8.2年。

回顾病史显示，使用的DPP-4i包括西格列汀（100 mg，qd）、利格列汀（5 mg，qd）、沙格列汀（5 mg，qd）和维格列汀（50 mg，bid）。DPP-4i的使用时间为27.2±18.4个月。222例（74%）患者在原降血糖方案的基础上加用DPP-4i，78例（26%）转换为DPP-4i，81例（27%）单用DPP-4i治疗。 

结果显示，应用DPP-4i治疗后，患者的HbA_1c下降0.27%（P<0.001），且治疗前HbA_1c水平越高，降低HbA_1c作用越显著；尤其是HbA_1c>8.0%组，HbA_1c下降1.18%（P<0.001）。不同的用药时间和不同的eGFR值组均显示，患者的HbA_1c均明显低于治疗前（图1）。 

图1. DPP-4i治疗前后HbA1c比较 

应用DPP-4i后，所有治疗组患者的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）均显著下降（P<0.001），脂肪肝的检出率明显降低（55.9% vs. 61.5%，P<0.001）（图2）。值得注意的是，DPP-4i对肝功能的改善具有时间依赖性。使用<12个月，治疗前后ALT和AST差异无显著性；而在使用≥12个月后，ALT和AST均降低（P<0.001）。

图2. DPP-4i治疗前后肝功能比较 

在<12个月和≥12个月两组中，DPP-4i治疗前后的肾功能指数（包括CRE、eGFR和BUN）均无显著性差异（图3）。但在eGFR≥90 ml/min/1.73 m²组，eGFR低于治疗前（96.92 vs. 94.64，P<0.001）；在eGFR<90 ml/min/1.73 m²组，治疗前后eGFR无显著性差异（74.27 vs. 74.10，P=0.815）。

图3. DPP-4i治疗前后肾功能比较 

所有患者治疗后的体重及BMI均显著下降（P<0.001），但身高无明显变化（图4）。DPP-4i使用<12个月患者的体重及BMI无显著性差异；而使用≥12个月患者的体重和BMI显著下降（P<0.001）。 

图4. DPP-4i治疗前后体重、BMI和身高比较

老年糖尿病患者是糖尿病患者中的特殊群体，存在血糖波动大、认知功能和自我管理能力下降、依从性差等一系列问题。与年轻患者相比，老年糖尿病的管理更具有挑战性。在降糖药物的选择上，应综合评估老年患者的基本情况和风险/效益比。DPP-4i是临床常用的降糖药物，但有关老年患者长期应用的安全性数据缺乏。该项研究的特点是纳入的患者年龄较大（平均年龄73.7岁），病程长（10.7年），且多合并多种慢性病。因此，研究数据对临床上老年糖尿病的治疗方案选择具有一定的指导意义。 

既往回顾性研究显示，DPP-4i可有效改善老年T2DM患者HbA1c水平。有研究显示，DPP-4i在65岁以上血糖控制不良的T2DM患者中，可使HbA_1c降低约0.7%^[3]。纳入9项相关随机对照试验的荟萃分析显示，DPP-4i对HbA1c的改善优于α-葡萄糖苷酶抑制剂（组间差异为0.3%，P<0.0001）[4]。本研究中，HbA1c总体下降幅度较小，可能与病程长和用药前HbA1c水平低（7.35%±1.20%）有关。本研究还发现，治疗前HbA1c水平越高，DPP-4i降低HbA1c的作用越显著，这可能与DPP-4i的葡萄糖依赖性降糖机制有关。同时，与用药前比较，用药时间<12个月和≥12个月的患者HbA1c均下降，提示DPP-4i能长期有效地控制老年患者的血糖。  

在肝肾安全性方面，本研究发现DPP-4i治疗≥12个月的患者肝转氨酶降低，应用DPP-4i后老年糖尿病患者脂肪肝的发生率降低（61.5% vs. 55.9%），提示长期应用DPP-4i可改善老年T2DM患者的肝功能和脂肪肝。研究同时发现老年T2DM患者eGFR<90 ml/min/1.73 m2组治疗前后CRE和eGFR无明显差异。既往临床研究也证实，DPP-4i对T2DM患者的eGFR没有影响，且即使在接受透析治疗的T2DM终末期肾病患者中，DPP-4i也能有效降低血糖，且具有良好的肾脏安全性[5]。体外研究证实，DPP-4i不仅可以改善血糖，还可通过肾表面GLP-1受体降低肾小球高压，降低促炎因子和生长因子水平[6,7]。此外，DPP-4i通过抑制关键因子的降解，发挥利钠素作用，抑制炎症，从而改善肾血管功能，起到细胞保护作用[8]。

体重方面，研究发现，使用DPP-4i不到12个月的患者治疗前后体重和BMI没有变化；而使用超过12个月的患者体重和BMI下降。本研究中长期使用DPP-4i导致的体重减轻可能与老年患者本身热卡摄入减少，部分患者使用二甲双胍及AGi（α-糖苷酶抑制剂）有关，难以归结为DPP-4i的直接作用。该项回顾性资料未观察到DPP-4i治疗老年糖尿病患者后低血糖和胃肠道反应的发生率变化。

鉴于DPP-4i确凿的降糖疗效和良好的安全性，现已被国际糖尿病联盟（IDF）《全球老年2型糖尿病治疗指南》和《中国老年糖尿病诊治措施专家共识》推荐为老年糖尿病单药治疗的选择药物之一，可单药或联合应用于老年T2DM患者。目前DPP-4i在老年患者中的研究尚不充分，应注意积累相关数据，在更大范围的老年人群中验证其安全性及有效性。

 参考文献：