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基础医学院李杰、王杰和庄辉团队在HBV母婴传播阻断研究中取得重要进展

2019-09-02作者：论坛报小塔资讯

乙型肝炎

2019年8月24日，国际权威学术杂志《Gut》在线发表了基础医学院病原生物学系李杰、王杰和庄辉团队的最新研究成果“Quasispecies characteristic in “a” determinant region is a potential predictor for the risk of immunoprophylaxis failure of mother-to-child-transmission of sub-genotype C2 hepatitis B virus: a prospective nested case-control study”。

慢性乙型肝炎(乙肝) 病毒(hepatitis B virus, HBV) 感染是全球严重的公共卫生问题之一。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时婴儿接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，HBV母婴传播已大为减少。但迄今母婴传播仍然是HBV新发感染的主要来源，目前全球约1/3慢性HBV感染源于母婴传播。尤其在HBV中高流行地区，育龄期女性HBsAg携带率较高，HBV母婴传播的风险增加。如我国育龄期女性中HBsAg流行率仍较高(6.0%-8.0%)，40%-50%的新发HBV感染仍来源于HBV母婴传播。

本研究团队在“十一.五”期间建立了前瞻性慢性HBV感染母婴配对研究队列，发现孕妇HBV DNA、HBsAg高水平与免疫阻断失败高度相关，并确定了HBV DNA≥7 log IU/ml 、HBsAg ≥4 log IU/ml为母婴阻断高危对象的识别阈值，相关研究结果被2016版《美国乙肝治疗指南》和2017版《欧洲乙肝防治临床指南》纳入参考，为母婴阻断高危对象的识别提供了参考标准。近年有研究显示，高病毒血症的HBV感染孕妇在妊娠晚期进行抗病毒治疗，可降低孕妇临产前血清HBV DNA水平，从而可进一步降低HBV母婴传播的风险。但妊娠期应用抗病毒药物干预的有效性及其对母婴安全性尚存争议，尤其在孕期未采用抗病毒干预的高病毒血症母亲所生的婴儿中，仅5%-10%发生免疫阻断失败。因此，若能了解HBV免疫阻断失败相关病毒学机制，进而在HBV高病毒血症孕妇中发现精准预测免疫阻断失败的指标，进一步缩小抗病毒药物干预的孕妇人群，不仅能避免药物对母婴的安全性问题，而且还能节省抗病毒治疗相关医疗费用。

由于HBV的逆转录酶缺乏校正活性，因此病毒在体内长期复制过程中将产生大量的基因序列不完全相同，但在遗传学上又高度相关的病毒株的混合体，称之为准种（Quasispecies）。该团队基于前期建立的前瞻性巢式病例对照研究队列，首先通过HBV全长基因组克隆测序技术对免疫阻断失败婴儿母亲和免疫阻断成功婴儿母亲体内HBV准种特征值（突变频率、香农熵和的平均遗传距离）进行分析，发现母亲体内HBV “a”决定簇准种特征越复杂，其婴儿HBV免疫阻断越易于成功。进一步，通过二代测序技术对该队列血清中HBV基因组的“a”决定簇进行分析，并通过ROC曲线和二元logistic回归分析证实母亲血清HBV“a”决定簇的准种特征值对高病毒载量孕妇所生婴儿免疫阻断失败的风险具有较好的预测价值（图1）。该研究表明，分析HBV ”a”决定簇的准种特征值，包括突变频率、香农熵和平均遗传距离，有助于预测高病毒载量孕妇所生婴儿免疫阻断失败的风险，从而为预防HBV母婴传播提供更加精准、安全和有效的阻断方案。

图1. ROC曲线分析HBV基因组“a”决定簇各准种特征值和HBV DNA载量预测高病毒载量孕妇HBV母婴传播免疫阻断的效果

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来源：北京大学基础医学院

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