王立峰 南京大学医学院附属鼓楼医院   撰稿

摘要

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中效果显著，但获得性耐药严重限制其应用。本文详细阐述 EGFR - TKI 耐药机制，全面总结近年来在克服耐药方面的创新性进展，包括新型药物研发、联合治疗策略以及生物标志物研究等，为肺癌靶向治疗提供新思路与参考。

关键词

EGFR - TKI；耐药；创新性进展；非小细胞肺癌

一、引言

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。在肺癌的众多分型中，非小细胞肺癌占据了约 85% 的比例，成为临床治疗的重点关注对象。EGFR - TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的问世，为 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了曙光，显著延长了患者的生存期，改善了其生活质量。

然而，临床实践中面临着一个棘手的难题，几乎所有初始对 EGFR - TKI 治疗呈现良好反应的患者，在经过一段时间后，都会不可避免地出现获得性耐药现象。一旦耐药发生，肿瘤细胞会重新恢复增殖活性，导致疾病进展，患者的病情再次陷入危机。这种耐药问题极大地限制了 EGFR - TKI 在临床中的广泛应用，成为阻碍肺癌治疗效果进一步提升的关键瓶颈。因此，深入探究 EGFR - TKI 耐药机制，积极探索具有创新性的应对策略，对于改善 NSCLC 患者的预后、突破当前治疗困境具有极为重要的临床意义。

二、EGFR - TKI 耐药机制

2.1 二次基因突变

2.1.1 T790M 突变

T790M 突变在 EGFR-TKI 耐药机制中占据主导地位，是最为常见的一种类型，约 50%-60% 的耐药情况与之相关。该突变精准发生于 EGFR 基因的 20 号外显子区域，其本质是基因编码序列中的一个关键位点发生改变，原本编码苏氨酸的密码子突变为编码蛋氨酸的密码子，致使相应氨基酸残基由苏氨酸被蛋氨酸所取代。从分子作用机制来看，T790M 突变显著增强了 EGFR 与三磷酸腺苷（ATP）的亲和力，使得 ATP 能够更高效地结合到 EGFR 的激酶结构域，为其持续激活提供能量。与此同时，这一突变却对 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合过程产生了严重干扰，降低了二者的结合能力，导致 EGFR-TKI 难以像正常情况下那样竞争性地抑制 EGFR 的激酶活性，从而引发耐药现象。临床实践中，在运用吉非替尼或厄洛替尼等第一代 EGFR-TKI 进行治疗时，部分患者起初对药物响应良好，病情得到有效控制，但随着治疗周期的延长，逐渐检测到 T790M 突变的出现。一旦该突变产生，这些原本能够有效抑制肿瘤细胞生长的药物便无法再发挥理想的治疗效果，肿瘤细胞会重新恢复增殖活性，病情出现进展，给后续治疗带来极大挑战。

2.1.2 C797S 突变

C797S 突变是第三代 EGFR - TKI（如奥希替尼）耐药的关键因素之一。在肺癌的分子生物学机制中，C797S 位点的改变会严重影响第三代 EGFR - TKI 与 EGFR 激酶结构域的结合能力，从而导致药物疗效降低。当 C797S 与 T790M 顺式存在时，二者在 EGFR 基因序列上紧密相邻，这种特殊的空间构象使得现有的靶向药物难以同时作用于两个突变位点，目前尚无有效的靶向治疗药物能够攻克这一难题。而当 C797S 与 T790M 反式存在时，二者在空间位置上相对分离，这一结构特征为联合用药提供了可能，临床研究表明可通过联合第一代 EGFR - TKI 进行治疗，利用第一代药物作用于 C797S 突变位点，协同作用以抑制肿瘤细胞的生长。然而，这种复杂的突变形式在不同患者体内呈现出多样性，给临床治疗方案的精准制定带来了极大挑战，医生需要综合考虑患者的基因检测结果、疾病进展情况等多方面因素，才能选择最为合适的治疗策略 。

2.2 旁路激活

2.2.1 MET 基因扩增

MET 基因扩增约占 EGFR - TKI 耐药原因的 5% - 20% 。MET 基因扩增后，其编码的 c - MET 蛋白过度表达，激活下游 PI3K - AKT 和 RAS - MAPK 等信号通路，绕过 EGFR 信号通路，导致肿瘤细胞持续增殖，对 EGFR - TKI 产生耐药 。研究表明，在部分耐药患者中检测到 MET 基因拷贝数显著增加。

2.2.2 HER2 扩增

HER2 扩增也可导致 EGFR - TKI 耐药，通过激活 HER2 自身信号通路，促进肿瘤细胞的存活和增殖 。虽然 HER2 扩增在 EGFR - TKI 耐药中所占比例相对较小，但也是不可忽视的耐药机制之一。

2.3 组织学转化

约 10% - 20% 的 EGFR - TKI 耐药患者会发生组织学转化，最常见的是向小细胞肺癌（SCLC）转化，也有向肺鳞癌等其他组织学类型转化的情况 。组织学转化后，肿瘤细胞的生物学特性发生改变，对 EGFR - TKI 不再敏感，治疗策略也需相应调整。

三、传统应对 EGFR - TKI 耐药方法的局限性

3.1 药物研发困境

针对已知耐药机制研发的药物，如针对 T790M 突变的第三代 EGFR - TKI，虽然在一定程度上解决了部分耐药问题，但新的耐药机制如 C797S 突变的出现，使得药物研发始终处于追赶状态。研发周期长、成本高，且难以完全覆盖所有耐药情况。

3.2 联合治疗局限性

传统的联合治疗方案，如 EGFR - TKI 联合化疗，虽能在一定程度上延长患者的无进展生存期，但毒副作用较大，患者耐受性差。同时，联合治疗对于某些耐药机制的针对性不强，治疗效果仍有待提高。

四、EGFR - TKI 耐药创新性进展

4.1 新型药物研发

4.1.1 第四代 EGFR - TKI

针对第三代 EGFR - TKI 耐药后的 C797S 突变等问题，第四代 EGFR - TKI 的研发成为热点。部分第四代 EGFR - TKI 能够同时抑制 EGFR 敏感突变、T790M 突变以及 C797S 突变，展现出良好的临床应用前景 。例如，一些处于临床试验阶段的第四代 EGFR - TKI 药物，在早期研究中已显示出对耐药肿瘤细胞的显著抑制作用。

4.1.2 抗体偶联药物（ADC）

ADC 药物将细胞毒性药物与靶向抗体相结合，能够特异性地将药物递送至肿瘤细胞。针对 EGFR 的 ADC 药物，如德曲妥珠单抗等，在 EGFR - TKI 耐药的 NSCLC 治疗中显示出一定疗效 。其通过抗体与 EGFR 结合，将细胞毒性药物带入肿瘤细胞内，发挥杀伤作用，为耐药患者提供了新的治疗选择。

4.2 联合治疗新策略

4.2.1 EGFR - TKI 联合免疫治疗

免疫治疗通过激活机体自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞。EGFR - TKI 联合免疫治疗在部分 EGFR - TKI 耐药患者中取得了较好效果 。一方面，EGFR - TKI 可能改变肿瘤微环境，增加肿瘤细胞的免疫原性，使免疫治疗更易发挥作用；另一方面，免疫治疗可激活免疫系统，杀伤对 EGFR - TKI 耐药的肿瘤细胞。例如，一些临床研究将 PD - 1/PD - L1 抑制剂与 EGFR - TKI 联合使用，观察到患者的生存期得到延长。

4.2.2 EGFR - TKI 联合抗血管生成治疗

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成。抗血管生成药物如贝伐珠单抗等，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，减少肿瘤血管生成。EGFR - TKI 联合抗血管生成治疗能够从多个角度抑制肿瘤生长 。一方面，EGFR - TKI 抑制肿瘤细胞增殖，另一方面，抗血管生成药物破坏肿瘤血管微环境，二者协同作用，提高治疗效果。临床研究表明，该联合治疗方案可显著延长患者的无进展生存期。

4.3 生物标志物研究进展

精准筛选对特定治疗方案敏感的患者是提高治疗效果的关键。目前，除了常见的 EGFR 基因突变等生物标志物外，新的生物标志物不断被发现。例如，NADPH 氧化酶 4（NOX4）在非小细胞肺癌获得性 EGFR - TKI 耐药病人肿瘤组织中高表达，并与患者预后呈负相关 。通过检测 NOX4 等生物标志物水平，有望筛选出对特定治疗方案（如 NOX4 抑制剂与 EGFR - TKI 联合治疗）更敏感的患者，实现精准治疗。

五、结论与展望

EGFR - TKI 耐药是肺癌治疗进程中亟待攻克的关键难题，极大地阻碍了患者的长期生存与预后改善。近年来，随着对耐药机制研究的持续深入，科研人员从分子生物学、细胞信号传导等多个层面揭示了耐药产生的复杂过程，为后续治疗策略的创新奠定了坚实基础。在新型药物研发领域，一系列靶向耐药突变位点的创新药物相继涌现，试图打破耐药困境；联合治疗策略也在不断探索，通过将 EGFR - TKI 与其他作用机制的药物，如免疫治疗药物、抗血管生成药物等联合使用，以期发挥协同增效作用，克服单一用药的局限性。同时，生物标志物研究也取得了创新性进展，通过精准筛选适宜患者，有望实现个体化治疗，提高治疗效果。

然而，当前这些进展在临床应用中仍面临诸多挑战。新型药物在展现出一定疗效的同时，其安全性和有效性仍需大规模临床试验进一步验证，以确保在临床推广中能为患者带来最大获益且风险可控。联合治疗方案虽前景广阔，但具体药物组合、用药顺序以及剂量调整等方面的优化工作仍任重道远，需要更多临床研究来确定最佳方案。此外，生物标志物虽在理论上具有重要价值，但其临床推广应用面临着检测技术标准化、成本控制以及临床医生认可度等多方面问题，亟待解决。

展望未来，加强基础研究与临床实践的深度融合至关重要。一方面，深入探索 EGFR - TKI 耐药的复杂机制，挖掘更多潜在治疗靶点，为新药研发和联合治疗方案设计提供新思路；另一方面，积极开展多中心、大样本的临床研究，加速新型治疗策略的临床转化，从而切实提高肺癌患者的生存率，显著改善其生活质量，为肺癌治疗领域带来新的曙光。

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