胰腺癌发病率呈快速上升态势，然而其治疗进展却不尽如人意。长期以来，化疗一直是胰腺癌的主要治疗手段，但效果并不理想，人们迫切希望在靶向或免疫治疗方面取得突破。

从胰腺癌靶向治疗的发展历程来看，2019年公布的POLO研究具有里程碑意义。该研究显示，约3%~5%的BRCA突变患者在含铂方案控制病情后，使用PARP抑制剂维持治疗可获得阳性结果，这开启了胰腺癌真正意义上的靶向治疗时代。

KRAS突变是迄今为止胰腺癌最为常见的驱动基因突变，超过90%的胰腺癌患者都能检测到该突变。我们团队开展的一项针对1000多例中国胰腺癌患者样本的大型研究显示，中国人群中胰腺癌野生型患者比例约为17%，高于西方人群。基于此，由秦叔逵教授、李进教授牵头的全中国人群NOTABLE研究，实现了KRAS基因野生型患者的靶向治疗获益，但KRAS基因突变型患者的治疗仍是难题。由于KRas基因的特殊性，它曾被视为不可成药靶点，但随着制药技术的进步，如今已取得一定突破。

首个成药进展出现在G12C突变患者中，针对G12C突变的小分子抑制剂让约2%的胰腺癌患者获得了靶向治疗机会，且疗效良好。而G12D和G12V这些突变频率较高的靶点，其成药情况更受关注，一直是医生和科学家探索的目标，相关临床研究也逐步开展。美国率先开展了Ⅰ期临床研究，但Ⅱ期临床尚未进行。

本次报告的这项来自中国的KRAS-G12D抑制剂HRS4642在Ⅰ期临床研究中就展现出了良好的安全性。在后续研究中，将其与标准化疗方案结合，安全性和有效性都得到了显著提高。基于前期在胰腺癌患者后线治疗中的爬坡数据，研究团队将其推进到一线治疗，采用GA方案的标准化疗方案加上KRAS-G12D抑制剂，取得了较为满意的疗效。这项Ⅰb/Ⅱ期临床研究的结果将在2025 ESMO年进行口头报告，基于目前的成果，Ⅲ期临床研究也即将启动，即GA方案联合KRAS-G12D抑制剂应用于初治胰腺癌患者。

HRS4642相较于一般KRAS-G12D抑制剂的特殊之处在于，一般KRAS-G12D抑制剂为口服制剂，消化道反应较大，而HRS4642是静脉制剂，消化道不良反应的发生大大减少，且整体不良反应可控。此外，还有一些泛RAS的药物正在研究中，我们也期待这些研究能取得好结果。

本次ESMO年会报告的研究结果显示，共31例患者参与研究，客观缓解率（ORR）达到了60%，较以往的疗效数据翻了一番，这一结果十分令人鼓舞。同时，研究也关注了患者的无进展生存（PFS）数据。截至7月底递交数据时，PFS时间已经超过7个月，现在即将达到9个月，而GA方案的总生存时间为8.7个月。基于此，我们对HRS-4642联合GA方案的疗效持有充分的自信，并将在后续的Ⅲ期临床研究中进一步将这一联合方案推进到一线治疗，期望能让约40%的KRAS基因突变患者，即大约占胰腺癌患者三分之一的KRAS-G12D突变人群在一线治疗时就能使用该药物并从中获益。

基于Ⅰb/Ⅱ期的研究结果，Ⅲ期临床研究计划将治疗方案推到一线。若能取得阳性结果，胰腺癌患者将更早、更及时地获得药物治疗，这有望改变胰腺癌的治疗格局。

然而，要实现这一愿景，当前面临的最大挑战之一是药物耐药问题，包括原发性耐药和继发性耐药。目前研究的客观缓解率为60%，对于那些未能得到缓解的患者，其背后的原因仍有待探索。另外，目前有效的患者若后续出现继发性耐药，也需要深入研究背后的机制。因此，我们有必要开展转化研究，探索与其他药物的协同作用，以延缓继发性耐药的产生，或者逆转原发性耐药，并探明耐药的患者是否还有其他治疗选择。

总之，这项研究是胰腺癌靶向治疗领域取得的阶段性进展。针对KRAS这一重要驱动基因，未来或许会有更多药物问世。同时，胰腺癌除了KRAS基因外，还有TP53、SMAD4和CDKN2A三个主要基因，我们希望未来能够通过更精准的患者分型和更深入的转化研究，发现更多有效药物，最终造福所有胰腺癌患者。