壹生资讯-Day6：TKI耐药的机制、识别与应对策略

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

Day6：TKI耐药的机制、识别与应对策略｜北大血研所经验

2023-04-16作者：医学论坛报秋宇资讯

原创

点击图片进入专题↑

TKI耐药的机制、识别与应对策略

本期作者：李宗儒

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，使慢性髓性白血病（CML）患者的生存期显著延长，生活质量进一步改善。

但仍有20%~30%的患者在TKI治疗过程中发生耐药。当耐药发生时，如不及时发现并调整治疗，疾病可能迅速进展至加速或急变期，甚至死亡。本文主要围绕CML患者TKI耐药的机制、识别与应对策略展开讲解。

TKI耐药的机制

TKI耐药的机制主要包括BCR-ABL依赖性和BCR-ABL非依赖性耐药（图1）。其中，BCR-ABL依赖性耐药最重要的一个因素是BCR-ABL激酶区突变（简称ABL突变）。

（点击可查看大图）

day6 TKI耐药机制.png

研究显示，当CML患者发生TKI耐药时，约15%~50%的CML患者可检出ABL突变。

当ABL突变发生时，TKI药物无法与BCR-ABL激酶区结合位点结合，丧失TKI的抗肿瘤效应，导致耐药发生。

除BCR-ABL依赖性耐药机制外，还包括非依赖性耐药机制如白血病干细胞的天然耐药性、替代性细胞增殖通路的活化维持肿瘤细胞的增殖和抗凋亡等。

识别TKI耐药高危患者

回顾并总结既往研究，TKI耐药的高危人群如下：

进展期（加速/急变期）

相较于慢性期患者，加速、急变期患者治疗反应及结局更差，TKI治疗耐药发生率显著更高。

疾病危险度高（Sokal和/或ELTS积分）

对于慢性期患者，经过疾病危险度评分评估为中、高危，接受TKI治疗耐药发生率显著更高。

Ph⁺细胞高危附加染色体异常

对于初诊患者，Ph⁺细胞携带高危附加染色体异常[如+8，+Ph，i（17q），+19，11q23及复杂核型]，预示着患者后续接受TKI治疗反应及结局相对更差，具有耐药的高风险，应提高警惕，密切随访和监测；

而在TKI治疗过程中Ph⁺细胞出现新的附加染色体异常，尤其是高危附加染色体异常，表明患者对原TKI治疗耐药，后续疾病进展、死亡风险显著增加，应及时调整治疗方案。

P190（e1a2）和P230（e19a2）转录本

相较于P210转录本，P190（e1a2）和P230（e19a2）转录本患者预后相对更差，耐药发生率更高。

诊断后未及时服用TKI。

TKI药物质量不可靠。

服药依从性差。

不规律监测。

TKI耐药的临床判断标准

可参照欧洲白血病网2020（ELN2020）推荐评估患者治疗反应（表1）。

▼表1 TKI治疗反应里程碑评价标准（ELN2020版）

day6 表1 TKI治疗反应里程碑评价标准（ELN2020版）.png

注：表中所有数值均为国际标准化（IS）值；以无治疗缓解（TFR）为治疗目标的患者，其最佳治疗反应应至少达到MR4（≤0.01%）；接受TKI治疗36~48月后仍未达MMR的患者可考虑更换TKI治疗；NA，不适用；ACAs，附加染色体异常；ELTS，EUTOS长期生存评分；*TKI停药中丧失MMR (> 0.1%) 意味着失败。

TKI耐药的表现（症状、体征及实验室检查异常）

早期耐药的患者无任何表现，晚期耐药的患者进展为加速期或急变期后，患者会出现发热、易疲劳、气短、骨头关节痛、腹部有包块（脾脏进行性肿大）等。

实验室检查异常通常包括白细胞增高、血红蛋白降低和（或）血小板升高/降低（上述血象变化均需除外药物的不良反应所致），还包括外周血嗜碱性粒细胞百分比增高、外周血或原始细胞百分比增高，丧失原先已获的治疗反应（如CCyR、MMR），出现ABL耐药突变、Ph⁺细胞出现新的附加染色体异常（尤其是高危附加染色体异常）。

TKI耐药后的应对策略

①若患者发生伊马替尼耐药，可根据ABL突变状态转换二代TKI（表2）；

②若患者发生二代TKI耐药，仍可根据ABL突变状态转换另一种二代TKI或第三代TKI（表2），或参加临床试验、考虑造血干细胞移植等。

▼表2 根据ABL突变状态选择后续治疗

day6 表2.png