今年2月以来，国际消化肝病领域的两大权威期刊《消化病学》（Gastroenterology）和《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）杂志陆续发布了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）新定义的国际共识声明，全球10余个国家和地区30多位脂肪肝领域专家参与制订工作。为提高我国临床医生和相关科研人员对NAFLD更名及MAFLD新定义的认识及应对能力，6月26日，《中国医学论坛报》联合中国医药生物技术协会慢病管理分会和《实用肝脏病杂志》共同举办线上圆桌讨论会议。本次会议由中国大陆唯一受邀参与此项更名工作的范建高教授和中华医学会肝病学分会主任委员徐小元教授任大会主席，并有幸邀请到国内外肝病、内分泌代谢、心血管和肾病等学科的基础和临床专家，共同探讨当前脂肪性肝病诊治和临床研究面临的问题和挑战，明确脂肪性肝病无创诊断和新药研发方向。本次会议共有7位专家做主旨报告，十余位专家参与讨论，论坛报将以专栏形式为大家持续更新。本期为您带来魏来教授的《MAFLD下的临床研究：MDT从临床到研究再到临床》，敬请关注。

讲者：清华大学附属北京清华长庚医院  魏来教授

背景介绍

报告伊始，魏来教授对MAFLD下的临床研究背景进行介绍。

首先，NAFLD更名为MAFLD，最重要的是对这一脂肪聚集的肝脏疾病提出了三个代谢因素，即超重/肥胖、二型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍，同时也明确了MAFLD的病因和始动机制。NAFLD是“非酒精性脂肪性肝病”的简称，但该病与其他肝脏疾病最大的不同是，其他肝脏疾病的第1位死亡原因往往是肝衰竭、肝硬化或肝癌，而NAFLD的第1位死因是心血管事件，第2或第3位的死因才是肝脏疾病。其次，多学科团队（MDT）是有2个以上不同专业的，具有技能和经验的专家组成的团队，目的是提供以病人为中心的服务，包括以疾病特点和病人的特点为服务。最后，NASH新药Ⅲ期临床试验的目标集中在肝组织学，到目前为止，尚未关注代谢和心血管因素。

基于以上背景，魏教授将通过4个方面对MAFLD的临床研究进行介绍。

更名MAFLD后研究队伍组成和研究队伍PI基本背景

根据美国FDA《联邦规章典集（CFR）》第21篇，临床试验的主要研究者（PI）对临床试验承担全面管理的责任。PI可以构建一个科研团队，包括助理研究者(Sub-I)和其他工作人员来运行试验以及其他工作。此前，肝脏疾病的临床研究都是由肝病医生主导。但对于涉及代谢和肝脏两大疾病的MAFLD来说，如果承担临床试验全面管理的PI只由肝病医生担任，可能会有知识方面的缺陷。此外，我国在NASH的早期阶段研究中，很多为代谢专家所发表。因此，今后MAFLD的临床研究有可能是双PI，也有可能双队伍。

在NASH药物研发过程中，除了抗纤维化和抗炎的因素以外，还有一个重要的关键点就是代谢的因素（图）。对于肝病医生来讲，以往少有针对病因的研究。更名为MAFLD后将使我们对于病因认识得更清楚。因此有可能在代谢阶段由代谢医生介入，在抗纤维化和抗炎阶段由肝病医生介入。

图 不同机制抗脂肪肝和NASH新药的临床研究管线

随着研究的深入，研究者发现胰岛素抵抗和/或脂质代谢、脂肪毒性和氧化应激、炎症和免疫激活、细胞凋亡、以及胶原纤维形成等致病途径共同参与了NASH的发生和发展。但目前Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的在研药物，大多还集中在针对胰岛素抵抗和/或脂质代谢、脂肪毒性和氧化应激方面。从这一点上来讲，今后的研究可能需要两个团队在疾病的不同阶段，以某一专业医生为主，另一个学科的医生为辅进行合作研究。

另外，世界卫生组织（WHO）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲FDA要求，在临床研究的过程中，为了保证临床试验的完整性并保护受试者的权利和健康，需要设立数据与安全监察委员会(DSMB)。设立DSMB的目的是为了挽救生命、预防严重疾病进展或减少主要危害公共健康事件(如心血管事件及癌症复发)、设计复杂的长期研究、创新性或高风险干预措施的早期研究，从而对整个研究进行把控。通常，DSMB包括主席在内一般由5人组成。对于MAFLD来说，DSMB委员会需要有多学科专家，包括代谢医生和肝病医生以及其他学科医生参加。

更名MAFLD后对疾病自然史的重新认识

在NAFLD疾病发展过程中，肝病医生全程参与研究。但更名为MAFLD后，代谢因素成为这一疾病的明确病因，因此在早期阶段可能更多针对代谢因素进行研究，需要代谢医生参与。此外，我们还需要心血管等相关学科的医生参与。而肝病医生可能需要全程参与MAFLD的研究工作。

更名MAFLD后临床研究：不同基线特征下的研究人群和目的

更名MAFLD后，由于研究人群不同，必然会导致不同基线特征。魏来教授对美国FDA和中国CDE的NASH新药临床试验入组人群和研究目的进行对比分析。

首先，美国FDA和中国CDC均强调参与临床试验人群肝脏组织纤维化的变化和肝脏组织中的病理变化。其次，美国FDA强调，T2DM患者在入组前应该服用3个月稳定剂量的抗糖尿病药物且有血糖适度控制的记录。因此，人群应该按照是否合并T2DM进行分层随机。在这一点上，中国更早的考虑到代谢风险因素，CDC考虑到NASH患者常同时合并糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等代谢相关疾病，且此类患者的心脑血管事件风险增加，因此，要求在NASH药物早期临床试验中应至少开展与常用抗糖尿病药、抗高血压药、调血脂药等药物的相互作用研究。再次，FDA强调在基础治疗和减重应该稳定三个月，而CDC也提出在随机分组前设置6~8周导入期，确保体重和代谢参数等的稳定，说明已经考虑到代谢因素和体重控制对这一特殊人群的影响。最后，FDA会基于成人获得有关剂量、安全性和有效性的信息，考虑开始对儿童患者的研究。而CDC未涉及儿童患者。

NASH新药临床试验的终点有两类，一是无创指标对肝脏脂肪含量和炎症/纤维化的评价，如核磁共振、肝脏弹性测定等，二是以组织学改善为主要疗效指标，包括NASH纤维化的减轻和NASH评分的改善。遗憾的是尚未涉及代谢、减重等方面的改善。但MAFLD更名后，可将超重纳入入组标准，对T2DM进行分层随机，其他代谢因素，如高血压、血脂也纳入基线和药物相互作用的评价范围之内。

在NASH新药临床试验的安全性方面，我们在药物的早期研发阶段，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。

众所周知，在成人NAFLD患者中可能存在酒精或其他因素，而儿童NAFLD/NASH患者基本上都是代谢因素相关的。所以，儿童NAFLD更名为儿童MAFLD后，与代谢的关系更加清晰，自然史也更加明确。因此对于儿童代谢异常的早期干预，具有更清晰的靶人群和靶目标，当然也需要MDT的参与。

“代谢”和“肝病”外的学科

MAFLD更名后的临床研究，除了肝病、代谢学科以外，还需要其他的一些学科，包括了心血管的专家、药学专家、外科专家、移植专家和营养专家。他们的主要工作在MDT团队中有所不同。

代谢专家的主要工作是代谢异常干预的事件和方法对不同人群临床结局的总体影响，以及代谢药物应用于MAFLD的有效性和安全性。肝病专家主要监测肝脏炎症和纤维化、预测人群、监测时间点、监测方法及评价工作。而心血管专家主要关注心血管事件以及其对自然史的影响以及MAFLD的干预人群、时间点、干预方法和评价等。此外，药学专家主要关注药物代谢和药物的相互作用。外科专家要对手术人群进行选择和评价。移植专家要评价移植前的年龄、全身健康情况和预后。当然还包括营养专家在不同阶段进行营养指导和运动指导。

（中国医学论坛报  佟艳华  整理，魏来教授审阅）