IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，30%～40%的患者在诊断后20～30年内进展至终末期肾病（ESKD）。“四重打击”理论认为，半乳糖缺陷型IgA1（Gd－IgA1）的产生是始动因素。遗传易感背景下，感染或菌群失衡可损伤黏膜屏障，激活B细胞分化为分泌致病性IgA1的浆细胞，生成Gd-IgA1并与抗体结合形成免疫复合物沉积于肾组织。Gd－IgA1的产生与肠道黏膜相关淋巴组织密切相关。对20612例欧洲和东亚血统患者进行全基因组关联研究（GWAS）分析，风险位点主要与肠道IgA合成、上皮屏障完整性及黏膜病原体反应相关。这些证据深化了“肠－肾轴”内涵，将肠道菌群、肠黏膜免疫与肾损伤有机联系。研究表明，IgAN患者肠道菌群组成和功能显著改变，特定菌属丰度变化与蛋白尿、血尿、估算肾小球滤过率（eGFR）等指标相关，提示菌群失调不仅是伴随现象，更可能是驱动疾病进展的关键环节。

埃希氏菌-志贺氏菌属（Escherichia-Shigella）　本团队2022年在《JASN》发表了关键性证据，对IgAN患者和健康对照的粪便菌群分析显示，Escherichia-Shigella扩增是IgAN患者的标志性特征；尤为关键的是，免疫抑制治疗有效的IgAN患者在病情缓解后，肠道中Escherichia-Shigella的水平趋于正常化，提示该菌属丰度可能是反映疾病活动性和治疗应答的潜在生物标志物。一项纳入多个队列的系统综述也确认Escherichia-Shigella在IgAN患者肠道丰度显著增加。本团队运用宏基因组测序技术对IgAN患者的肠道菌群特征进行分析，发现大肠埃希菌（E.coli）丰度显著富集，此结果与其他队列结果一致，提示肠道E.coli的丰度增加可能在其中发挥重要作用。

在机制层面，E.coli通过两条主要通路参与IgAN进展。①其脂多糖（LPS）通过Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核因子κB（NF-κB）轴增强B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）的表达，促进B细胞分化为分泌IgA的浆细胞，增加总IgA1（包括Gd-IgA1）的产量。②E.coli增殖使得宿主体内1-磷酸鞘氨醇（S1P）产生增多，通过血液循环直接作用于肾小球系膜细胞，经1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）1/3-趋化因子配体2（CCL2）/间质上皮转化因子（MET）/黏着斑激酶（FAK）通路诱导系膜细胞增殖和细胞外基质沉积。此外，E.coli的代谢产物吲哚在肝脏转化为硫酸吲哚酚后，不仅直接损伤心肌细胞，还可通过诱导氧化应激加重肾小管间质损伤，从而加速IgAN向ESKD进展。

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）　Akkermansia muciniphila是一种定植于肠道黏液层的专性厌氧菌，因改善肥胖和代谢性炎症的作用被视作益生菌候选菌种。多项研究观察到该菌丰度显著升高与IgAN患者严重程度呈正相关。这一矛盾现象的机制在2024年《Science Translational Medicine》发表的突破性研究中得到阐明，Akkermansia muciniphila能够分泌O-糖苷酶，在体外和活体小鼠肠道腔内直接切除IgA1铰链区O-聚糖末端的半乳糖残基，生成的新表位可被IgAN患者血清中的自身反应性IgG所识别。在α1KI-CD89Tg人源化小鼠中，肠道定植Akkermansia muciniphila导致小鼠出现更严重的蛋白尿、系膜细胞增殖及IgA免疫复合物沉积。该机制表明Akkermansia muciniphila不依赖B细胞内源性糖基化缺陷，而是直接在肠腔对已分泌的IgA1进行翻译后修饰，将“普通”IgA1转化为“高度致病”Gd-IgA1。

TLR/BAFF轴促进Gd-IgA1过度产生　有学者曾揭示菌群失调影响Gd-IgA1产生的核心通路：肠道LPS通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路增强B细胞刺激因子（APRIL/BAFF）的表达，促进B细胞分化和Gd-IgA1过量产生。表明菌群失调并不直接“制造”Gd-IgA1的糖基化结构缺陷，而是为缺陷性IgA的产生提供过度刺激的免疫微环境，从而大幅增加Gd-IgA1产量。

S1P-CCL2-MET-FAK通路直接激活系膜细胞增殖　E.coli诱导的代谢紊乱可显著升高血清S1P水平，其通过作用于肾小球系膜细胞的S1PR1/S1PR3受体，经CCL2-MET-FAK信号通路直接激活系膜细胞增殖，从而加速IgAN进展。

E.coli代谢产物驱动慢性肾脏病（CKD）进展　Escherichia-Shigella（尤其是其代表性菌种E.coli）的致病性不仅限于IgAN，还通过肠-肾轴广泛参与CKD进展。哈尔滨医科大学李悦团队与南方医科大学周宏伟团队2025年在《Cell Host & Microbe》上发表的突破性研究发现，CKD患者肠道中E.coli丰度增加。硫酸吲哚酚通过芳香烃受体/细胞色素P450 1B1（AHR-CYP1B1）轴破坏心肌细胞线粒体功能、诱导心肌凋亡，驱动心力衰竭进展。该研究在CKD前瞻性队列中证实E.coli丰度可在6个月内早期预测心力衰竭的发生风险，具有诊断价值。

粪菌移植（FMT）：从难治性突破到探索性证据　基于上述机制，靶向肠道菌群已成为IgAN治疗研究的重要方向。其中，FMT通过将健康供体的功能菌群移植至患者肠道，是目前调整肠道菌群最彻底的微生物干预手段。在α1KI-CD89Tg小鼠模型中，来自健康对照的菌群可减少白蛋白尿和肾脏炎症，提示FMT重建肠道菌群稳态可能治疗IgAN。

本团队在国际上率先将FMT引入肾脏病治疗领域，6例难治性IgAN患者经下消化道接受新鲜粪菌液，4例获得临床缓解，突破了难治性IgAN的治疗瓶颈。基于此，团队发起两项临床试验：①自身前后对照研究（ChiCTR2500103573，入组19例难治性IgAN）；②随机对照试验（ChiCTR2300075319，入组190例初始治疗患者），评估其治疗IgAN的有效性和安全性。此外，多中心前瞻性队列研究（NCT03633864）也在评估FMT在常规治疗不佳患者中的疗效。此外，李亚峰团队临床试验表明，FMT联合治疗对血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应答不佳的IgAN患者可显著降低尿蛋白并调节B细胞免疫，但需警惕其可能引发的持续性甲状旁腺功能亢进等长期安全性问题。

益生菌与肠靶向药物　传统益生菌的安全性和有效性在IgAN背景下尚未充分验证。Akkermansia muciniphila的致病性警示盲目补充益生菌的风险。一项针对CKD相关心力衰竭的探索性研究应用益生菌制剂DM02（抑制E.coli）降低硫酸吲哚酚水平，改善心血管结局，为靶向Escherichia-Shigella的益生菌研究提供了参考。在机制导向治疗方面，靶向释放布地奈德作用于远端回肠，已被各国FDA批准上市，用于降低IgAN患者尿蛋白水平和减缓肾功能下降。