急性肾损伤（AKI）是一种以肾功能急剧下降为特征的临床综合征。AKI不仅威胁患者生命安全，还增加其罹患慢性肾脏病（CKD）的风险。目前尚缺乏针对该疾病的有效治疗方法。远端缺血预处理 (rIPC) 是一种在远端组织或肢体中进行的短暂非致死性缺血和再灌注 (IR)，用于保护器官（心脏、大脑、肾脏等）免受后续的严重损伤。rIPC已被证明可以降低心脏手术相关 AKI 的发生率，但其对其他原因导致的 AKI 的适用性及其保护作用机制仍未被详细探究。

2025年3月，来自四川大学华西医院的付平/赵宇亮团队在International Journal of Biological Sciences杂志发表了题为“Remote Ischemic Preconditioning Attenuates Mitochondrial Dysfunction and Ferroptosis of Tubular Epithelial Cells by Inhibiting NOX4-ROS Signaling in Acute Kidney Injury”的研究论文，发现rIPC 可以在不同 AKI 模型 (顺铂、LPS 和 IRI) 中保护肾功能，并探究其机制。

研究人员首先利用顺铂、LPS和IRI诱导的AKI小鼠模型，验证了 rIPC 对 AKI 的保护作用。结果分析显示，无论是在 AKI 损伤前15分钟还是6小时给予 rIPC 处理，都能显著降低顺铂诱导的 AKI 小鼠血清肌酐（sCr）和血尿素氮（BUN）水平。RT-qPCR结果表明，rIPC处理后，顺铂诱导的 AKI 小鼠肾脏中KIM-1（Havcr1）和 NGAL（Lcn2）的基因表达水平明显降低，TNF-α 和 IL-6 表达水平也降低。组织学分析显示，rIPC 改善了肾小管扩张、刷状缘丢失和肾小管上皮细胞空泡化等病理变化，降低了肾小管损伤；肾脏组织的氧化应激水平减弱。体外实验也得到了类似的结果。这表明rIPC 能够保护肾功能，减轻 AKI 时的炎症和氧化应激反应，并减轻 AKI 中肾小管的损伤。（图1）

图1 rIPC可减轻AKI中的肾功能受损

进一步探究发现，AKI 后与线粒体分裂相关的 DRP-1 显著上调，而介导线粒体融合的 MFN-2 和 OPA-1 则下调，提示线粒体动力学失衡。而rIPC 处理逆转了这种失衡，恢复了线粒体稳态，这在顺铂处理的小鼠和 TCMK-1 细胞中均得到验证。TEM 观察显示，rIPC 减轻了AKI 小鼠肾小管上皮细胞线粒体的肿胀、嵴丢失、碎片化和基质空泡化等超微结构变化。此外，rIPC 还改善了 AKI 中的线粒体自噬紊乱。在 LPS/IRI/顺铂诱导的AKI中，线粒体自噬介质（如p62、LC3B和 PINK1等）过表达，而 rIPC 处理减轻了这种异常。提示rIPC 在 AKI 期间帮助恢复了线粒体功能障碍。（图2）

此外，RT-qPCR 和 western blot 结果表明顺铂诱导的AKI中铁死亡介质 ACSL4 表达增加；GPX4 表达降低，而 rIPC 逆转了AKI 小鼠肾脏和 TCMK-1 细胞中 ACSL4 和 GPX4 的水平变化。TEM 检测到顺铂处理后肾小管上皮细胞出现铁死亡特征性形态变化：线粒体皱缩、膜密度增加和嵴减少等；rIPC 处理后这些变化明显得以改善。研究人员还发现rIPC 处理降低了脂质过氧化产物 MDA 的浓度。这些结果表明 rIPC 可减轻 AKI 中的脂质过氧化和小管上皮细胞的铁死亡。（图2）

图2 rIPC可减轻AKI中的线粒体动力学，抑制脂质过氧化和铁死亡

为探究这一保护作用的分子机制，研究人员进行了RNA-seq分析，结果显示，顺铂诱导的AKI小鼠中NADPH 氧化酶4 (NOX4) 编码基因显著上调，而 rIPC 处理后其表达降低。进一步研究发现，rIPC 在体内外均能减轻 NOX4的上调。利用NOX4抑制剂GKT137831处理AKI小鼠后，sCr 和 BUN 水平以及肾脏中 KIM-1 和 NGAL 水平显著降低，肾小管损伤评分也随之降低，表明 NOX4 可能在 rIPC 治疗AKI 的过程中发挥作用。研究者进一步验证：在TCMK-1细胞中过表达 NOX4 会减弱 rIPC 对细胞的保护作用，而利用siRNA敲低或NOX4敲除小鼠模型中rIPC则表现出更强的保护作用。证明 rIPC 可能以 NOX4 依赖的方式减轻线粒体功能障碍，减少铁死亡并改善 AKI。（图3）

图3 rIPC抑制AKI中的NOX4-ROS信号传导