对于结直肠癌（CRC）的治疗，早期手术切除仍是现在唯一可能达到治愈水平的治疗手段，但约25%患者在初诊时已发生转移^[1]，基本丧失手术的机会。随着分子靶向药物的进展和应用，晚期CRC患者的生存期得到了显著改善^[2]。据统计，在2003年至2015年期间，中国CRC患者5年生存率提高接近10%^[3]。

呋喹替尼作为我国自主研发治疗转移性结直肠癌（mCRC）的新型小分子靶向药物，2018年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准并正式上市。上市5年来，接受过呋喹替尼治疗的晚期结直肠癌患者已超过7万名，为相关患者带来了一定的生存获益。下面分享一例CRC多发肝转移患者后线应用呋喹替尼有效管理的案例，期待为临床用药带来新思考。

(以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

第一阶段治疗：2021年5月至2021年7月

胃肠肿瘤MDT讨论认为患者的原发病灶及转移灶是可切除状态，但生物学行为较差，经医患沟通后，决定先行西妥昔单抗+mFOLFOX6方案转化治疗再复查评估，外科手术治疗后再继续围手术期治疗。患者于2021年5月6日至2021年7月2日接受西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗5周期；期间复查腹部及盆腔MRI，提示肝右后叶占位较前缩小（图3上），直肠管壁及周围改变较前缩小（图3下）。疗效评价：部分缓解（PR）。

该阶段治疗过程中，患者肿瘤标志物CEA、CA199、CA242均逐渐下降（图4）：

 

图3 腹部MRI（上）、盆腔MRI（下）

 

图4 此期间CEA、CA199、CA242变化情况

第二阶段治疗：2021年8月至2022年2月

2021年8月23日，患者在排除手术禁忌后行腹腔镜直肠全系膜切除术、乙状结肠腹壁造口术。术后病理示：黏液腺癌，癌组织侵及浆膜下；神经侵犯（+）、脉管内癌栓（+）近肿瘤切缘、远肿瘤切缘、环周切缘未见癌组织；肠周淋巴结（2/12）查见癌转移，另见癌结节5枚；病理分期：pT3N1cM1.Ki-67 90%。错配修复蛋白MSH6、MLH1、MSH2、PMS2均阳性表达，错配修复功能正常（pMMR）；TRG评分=2分

2021年09月16日，行经腹腔镜中转右肝部分切除术，术后病理示：黏液腺癌，结合免疫组化及病史符合肠来源腺癌，癌组织紧邻肝脏被膜，可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯，周围肝示慢性炎，轻度脂肪样变性，肝切缘未见明确癌组织。Ki-67 60%。

2021年10月8日至2022年1月13日，患者接受西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗5周期。

2022年2月复查腹部MRI提示肝脏Ⅳ段出现新增病灶，2022年02月24日行第一次超声引导下经肝肿瘤射频消融术（图5）。

2022年2月复查胸部CT提示左肺上叶尖后段出现微小结节，最大直径0.3cm，建议治疗中密切随访（图6）。 

 

图5 第一次射频消融（左）、术后复查肝脏结节情况

图6 2022年2月胸部CT

第三阶段治疗：2022年3月至2022年5月  

患者于2022年3月31日至2022年5月12日行二线贝伐珠单抗+XELIRI治疗3周期。

2022年6月8日，肝Ⅴ、Ⅶ段出现新增病灶，行第二次超声引导下经肝肿瘤射频消融术，术后1月复查，肝脏病灶未见明显变化（图7）。

 

图7 术前（上左1、2）、术后（上左3）及第一次射频消融（上左4）、第二次射频消融（下左1）及其后复查（下左2、3）肝脏结节情况

第四阶段治疗：2022年6月至2022年8月  

因化疗耐受性较差，患者于2022年6月23日至2022年8月25日行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗3周期。期间出现中度骨髓抑制，2022年7月23日血小板降至48*10^9/L。2022年7月复查胸部CT，提示双肺结节增大、增多（图8）。疗效评价：疾病进展（PD）。

 

图8 第4阶段双肺结节变化情况

第五阶段治疗：2022年8月至2023年1月  

2022年8月，患者病情进展、骨髓抑制、自身无法耐受贝伐珠单抗+卡培他滨（PS评分：1分；升血小板治疗后血小板升至60-80*10^9/L），开启三线呋喹替尼单药治疗。

2023年1月复查胸部CT检查，提示双肺多个结节较前（2022年7月）增大，右侧肾上腺结节（图9）。疗效评价：PD。

 

图9 第五阶段双肺结节变化情况

第六阶段治疗：2023年2月至今  

2023年2月至今接受呋喹替尼联合替雷利珠单抗治疗。2023年4月复查：疾病稳定（SD）。

 

图10 呋喹替尼及呋喹替尼联合替雷利珠单抗治疗期间CA199变化情况

2023年1月、4月复查胸部CT：肺部病灶部分缩小；上腹部MRI：肝V、VII段异常信号影（较大者大小2.5*1.6cm），较前变化不大，右侧肾上腺转移病灶增大（图11）。

 

图11 2023年1月、4月胸部CT及上腹部MRI

该病例为一名老年男性，因发现大便带血2月入院，入院诊断为：中位直肠腺癌（cT4aN2M1a，IVA期，KRAS、NRAS、BRAF野生型，pMMR）；肝转移癌（CRS评分：3分）。经西妥昔单抗+mFOLFOX6方案转化治疗后先行腹腔镜直肠全系膜切除术、乙状结肠腹壁造口术，术后诊断为：（pT3N1cM1a，pMMR）；再行经腹腔镜中转右肝部分切除术，术后证实为肝转移癌。患者一线接受西妥昔单抗+mFOLFOX6方案治疗，后出现肝脏、肺部新增转移病灶，行第一次超声引导下经肝肿瘤射频消融术，并接受二线贝伐珠单抗+XELIRI治疗，后出现肝脏新增病灶，行第二次超声引导下经肝肿瘤射频消融术及贝伐珠单抗+卡培他滨方案治疗，期间出现病情进展、骨髓抑制、自身无法耐受等情况，三线接受呋喹替尼单药治疗，进展后序贯呋喹替尼联合替雷利珠单抗方案治疗，截至病例征集时间，疗效评价持续SD（图12）。

 

高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/2/3，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长。登顶《JAMA》杂志的FRESCO研究^[4]证明呋喹替尼单药在晚期肠癌治疗中表现出良好的疗效与安全性。而在李进教授团队领衔开展的呋喹替尼联合信迪利单抗方案^[5]研究显示，呋喹替尼联合免疫治疗使MSS/pMMR mCRC患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别延长至6.9个月和20.0个月，客观缓解率（ORR）达20.0%，疾病控制率（DCR）达100%，提示呋喹替尼联合免疫治疗在MSS/pMMR mCRC具有一定的治疗前景。

而我们在临床实践中发现，呋喹替尼单药序贯联合免疫作为一种有益的治疗方案的组合，或可进一步提升mCRC患者的生存获益，这一想法也得到了许多中心真实世界研究的探索的验证。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布了辽宁省肿瘤医院PD-1抑制剂联合TKI在对TKI高应答的MSS/pMMR型mCRC患者中的疗效与安全性的结果^[6]。结果显示，呋喹替尼组有更多患者进入高应答组（序贯组）（11/15），序贯组mPFS为13.2个月（95%CI，8.3-18.1），9个月的PFS率为72.6%，mOS未达到。在不良反应方面，序贯组3-4级不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等，其在有效处理后均能得到明显缓解，表明呋喹替尼单药序贯联合免疫治疗方案的疗效与安全性良好。

无独有偶，2022年ESMO胃肠肿瘤大会（ESMO GI）上发布的河南省肿瘤医院开展的呋喹替尼治疗mCRC的真实世界研究数据^[7]入组了71例mCRC患者，分为呋喹替尼单药组、联合免疫治疗组和单药序贯联合免疫治疗组，总体人群的mPFS为6.4个月，其中呋喹替尼单药组的mPFS为5.3个月；单药序贯联合免疫治疗组取得了最长12.8个月的mPFS，为mCRC治疗带来新思路。

在本病例中，三线接受呋喹替尼单药治疗，进展后序贯联合免疫治疗为MSS/pMMR mCRC患者带来持续的SD，安全性耐受性良好，是呋喹替尼在真实世界中为mCRC患者带来生存获益的又一力证。期待未来通过以呋喹替尼为基础的更多治疗方案的组合尝试，为肿瘤患者带来延长生存的助益。

点评专家简介

陈川 教授

• 陆军特色医学中心肿瘤科，主任助理
• 副主任医师、副教授、硕士生导师
• 东京大学联合培养博士
• 军队优秀人才岗位津贴获得者
• 中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专业委员会委员
• 重庆市抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员
• 重庆市医学会放疗专业委员会副主任委员
• 重庆市中西医结合学会肿瘤放疗专委会青委主任委员

病例提供者简介

苏晓娜 主治医师

• 陆军特色医学中心肿瘤科，主治医师，肿瘤学硕士
• 中国临床肿瘤学会CSCO会员
• 全国胃肠道肿瘤MDT协会委员
• 以第一作者发表论文共五篇，其中SCI论文两篇
• 擅长领域：主要从事各类恶性肿瘤的临床诊断及治疗，尤其擅长各种病理类型肺癌的放化疗，分子靶向治疗及免疫治疗，各种消化道肿瘤新辅助治疗及转化治疗