研究简介

SERENA-6研究纳入接受芳香化酶抑制剂（AI）+CDK4/6抑制剂一线治疗≥6个月的激素受体（HR）阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，每2~3个月进行ESR1突变ctDNA检测。其中，检测到ESR1突变的无疾病进展患者按1∶1比例随机分配至camizestrant+CDK4/6抑制剂+安慰剂和继续使用AI+CDK4/6抑制剂+安慰剂。研究结果提示，基于ctDNA监测指导的camizestrant+CDK4/6抑制剂可显著延长一线治疗期间新发ESR1突变患者无进展生存（PFS）期，支持进行ctDNA监测并在疾病进展前早期更换治疗的有效性。

ASCENT-04研究是一项全球性、多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，主要针对既往未经系统治疗、无法手术的程序性死亡配体1（PD-L1）阳性[联合阳性分数（CPS）≥10]局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗对化疗+帕博利珠单抗一线应用的疗效和安全性。结果显示，与化疗+帕博利珠单抗相比，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在PFS期方面显示出统计学显著且具有临床意义的改善，缓解深度且持久，戈沙妥珠单抗或帕博利珠单抗均未出现新的安全性问题。

DESTINY-Breast09研究是一项国际多中心、Ⅲ期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）单药或联合帕妥珠单抗与紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）相比，一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。截至2025年2月26日，盲态独立中心委员会评估的T-DXd+帕妥珠单抗中位PFS期达到了40.7个月，显著优于THP的26.9个月。T-DXd+帕妥珠单抗可能成为新的一线标准治疗，革新临床实践。

编委点评

内分泌耐药主要包括原发性耐药与获得性耐药，其中，获得性耐药常由ESR1基因突变驱动。在接受一线AI治疗的晚期乳腺癌患者中，约30%可检测到ESR1突变阳性。既往研究表明，选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物对ESR1突变患者的疗效优于AI。

SERENA-6研究是全球首个采用ctDNA指导内分泌耐药管理的双盲注册Ⅲ期临床试验，探索了基于ctDNA动态监测指导HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗期间转换治疗模式的新策略。结果显示，对于接受AI+CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，当检测到ESR1突变但尚未出现疾病进展时，转换为camizestrant+CDK4/6抑制剂方案，可显著延长一线PFS期并提高生活质量。SERENA-6研究通过ctDNA动态监测来改变临床治疗模式并且达到临床获益，提示对于生物标志物阳性的患者，尽早进行治疗方案的调整或许是未来的方向。

但需要注意的是，ctDNA监测本身还存在未同质化、未标准化等问题，未来如何优化是临床需要长期探索的问题。另外，研究对照组在影像学进展后并未交叉至使用camizestrant+CDK4/6抑制剂，缺乏交叉限制了临床实用性的评估，两组间后线治疗并不均衡。并且无法直接比较在分子进展时换药与影像学进展时换药的疗效。同时，研究的第二次无进展生存（PFS2）期和总生存（OS）期数据尚未成熟，提前干预带来的PFS期获益能否最终转化为OS期获益还需要更长期的随访及更大规模研究验证。

目前，对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，标准方案是白蛋白结合型紫杉醇联合免疫检查点抑制剂。尽管免疫治疗、靶向治疗在晚期TNBC领域有所突破，但仍难以满足患者巨大的治疗需求。近年来，戈沙妥珠单抗等新型ADC为晚期TNBC带来新的治疗选择，在既往报道的数据中已初步展现出与免疫联合的协同增效作用。

ASCENT-04研究是首项评估ADC+免疫检查点抑制剂用于PD-L1阳性晚期TNBC患者一线治疗疗效与安全性的随机Ⅲ期研究。结果显示，对于PD-L1阳性晚期TNBC患者，与化疗+帕博利珠单抗相比，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗降低了疾病进展或死亡风险达35%，具有统计学显著性。OS数据尚不成熟，但也展现了早期获益的趋势。戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗具有更高的客观缓解率（ORR），并显示出深度且持久的缓解。安全性方面未见新的不良事件信号。患者耐受性较好，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗为更多患者可以完整接受治疗带来了保障。结果支持戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗作为一种潜在的一线新治疗标准。但是，ASCENT-04研究的OS数据毕竟尚未成熟，ADC联合免疫治疗的联合时机选择、如何权衡复发和原发转移性TNBC的治疗差异等问题还需要进一步探索回答。

基于CLEOPATRA研究，THP方案被推荐为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。DESTINY-Breast09研究中，患者按1∶1∶1随机比例分配至接受T-DXd、T-DXd+帕妥珠单抗或THP治疗，并根据原发或复发性疾病，HR和PIK3CA突变状态进行分层。此次ASCO年会公布的结果显示，相较于THP，T-DXd+帕妥珠单抗在所有亚组中均表现出具有统计学显著性和临床意义的PFS期改善，可能成为HER2阳性晚期乳腺癌新的一线标准治疗。

但需要注意的是，T-DXd+帕妥珠单抗的最佳治疗顺序和治疗持续时间仍不明确。T-DXd+帕妥珠单抗用于一线治疗的潜在选择因素包括脑转移、PIK3CA突变等，如何进行更好的排兵布阵需要进一步探索。同时，先使用T-DXd+帕妥珠单抗诱导治疗直至最佳缓解再使用曲帕双靶维持治疗能否获得相同益处也需要进一步研究。在实现PFS期获益的前提下，如何实现OS期获益的有效转化以及减轻毒副反应是未来研究的重要方向。整体上，HER2阳性晚期乳腺癌的管理向着个性化、慢病化的方向不断迈进。

浙江省肿瘤医院 王晓稼 审阅

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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