免疫治疗在抗肿瘤领域逐渐占据重要地位，方兴未艾。目前，获得监管批准最多的免疫治疗药物是以PD-1/PD-L1单抗为代表的ICIs，涉及肺癌、消化道肿瘤等十余个癌种。

截至2021年9月15日，FDA批准了71项ICIs治疗适应证，而国内NMPA也批准了11个免疫检查点抑制剂共计39项适应证，近一半为一线治疗适应证，具体获批情况见下图：

有光明的地方通常也伴随阴影，在免疫治疗高歌勇进的同时，它的Dark Side也逐渐显现，并且不得不引起关注。

由于HPD的定义标准和样本量不同，HPD的发生率在不同癌种和不同研究类型中存在较大差异。PD-1/PD-L1抑制剂相关的HPD发生率在5.9%-43.1%不等，合并发病率为13.4%(95%CI：10.2-16.6)，CTLA-4抑制剂单药治疗未见HPD报道。

HPD患者预后更差，中位总生存(OS)期3.4个月，与非HPD患者的6.2个月相比，差异有统计学意义(P=0.003)。

总体来看，HPD的发生率不容小觑，HPD的发生也通常预示着更差的预后。那么HPD是免疫单药治疗的独有现象吗？ICIs与化疗的联合用药方案HPD发生率如何呢？

超进展(HPD)并不是免疫治疗的独有反应模式，在靶向治疗和化疗中也有报道，但发生率不及免疫治疗高。

关于免疫检查点抑制剂导致超进展发生的机制仍不清楚，多位学者提出的研究假说认为PD-1通路的阻断可能引发复杂的级联反应，通过介导免疫抑制或直接加速肿瘤生长等机制，使得肿瘤的免疫微环境发生了变化，促使超进展的发生。

此外，致癌信号的激活和促肿瘤细胞因子的调节也可能是HPD发生的潜在机制。

对于HPD发生机制的探索主要还停留在假说和小样本验证试验。未来，期待更多针对HPD肿瘤免疫微环境的大样本探索研究。

ICIs治疗相关的超进展通常预示较差的临床预后，因此非常有必要去探索HPD的预测因素，以便于及早做出治疗决策不贻误病情。

（1）临床特征

研究显示：ICIs治疗相关的HPD与年龄(大于65岁)、性别(女性)、肿瘤复发(局部复发)、转移灶数目(2个以上转移灶)和体能评分PS(PS评分低)等因素有关。

与超进展非常容易混淆的是另外一种免疫治疗反应模式：假性进展。研究显示，接受ICIs治疗的患者假性进展率不超过10%。

假性进展主要由于大量免疫细胞进入肿瘤微环境引发炎症反应和肿瘤负荷短暂增加所导致，其实并不是真正意义上的肿瘤进展。

影像学表现：肿瘤体积的增大或出现新发病灶，一段时间后肿瘤体积开始缩小；

病理活检结果：免疫细胞如细胞毒性T淋巴细胞等对肿瘤细胞的炎症浸润、水肿、坏死，同时较少伴有临床症状。

免疫治疗的出现已经改变、并且还将继续改变恶性肿瘤的治疗格局，同时免疫治疗的“Dark Side”也是不可忽视的。有10%左右的患者在使用ICIs后出现超进展(HPD)，HPD的发生通常意味着更快的疾病进展和更短的生存预后，这给ICIs的临床应用带来一定困扰。

目前，HPD的评估标准不统一，现有评估肿瘤生长速度的两个指标TGK和TGR的计算依赖于治疗前后完整的影像学资料，导致评估的准确性受限。HPD发生的潜在机制仍不清楚，研究显示HPD的潜在发生机制与肿瘤的免疫微环境变化、致癌信号的激活和促肿瘤细胞因子的调节有关，具体机制仍有待在大样本人群中进行验证。HPD预测因素的研究处于初步研究阶段，研究显示高龄、肿瘤区域复发、MDM2/4扩增和EGFR突变可能与HPD发生有关，但是仍存在不同研究结论相悖的情况。而且现有HPD的研究多为小样本回顾性研究，尚缺乏前瞻性大样本研究进行探索和验证，存在一定局限性。

免疫治疗超进展是需要被正视的客观问题，但不应当让它成为掣肘免疫治疗应用的原因，所以，如何减少HPD对患者造成的损害成为亟待解决的问题，找到可以早期识别和预测HPD发生的生物标志物是关键。肿瘤免疫微环境检测以及基于NGS技术的液体活检已经在HPD预测中显示出初步价值，能在一定程度上弥补影像学检查的不足，并实现动态监测。

未来，期待基于NGS的肿瘤微环境检测和液体活检技术助力优化免疫治疗的使用，使免疫治疗造福更多能从中获益的患者。