11月8-12日，第70届美国肝病研究学会（AASLD）年会在波士顿海恩斯会议中心举行，来自世界各地逾万名肝病相关领域专家学者汇聚于此，交流肝病领域最新研究进展、探讨临床诊疗策略。正如大会主席，Michael W. Fried教授在欢迎辞中指出，今天我们相聚在这里，交流科学、创新性研究和临床诊疗进展，为了一个共同的目标——预防和治愈肝脏疾病。我们特邀吉林大学第一医院高沿航教授梳理本届年会酒精相关性肝病（ALD）领域热点话题。

在本届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，ALD的相关内容主要涉及以下几方面：ALD肠道微生态的基础与临床研究、新药研发与临床试验面临的问题、全球不同地区疾病人群管理经验分享以及指南更新。

▲高沿航教授在AASLD会场

1.ALD肠道微生态的基础与临床研究

研究表明，肠道菌群失衡与肝脏疾病发生发展密切相关。肠道与肝脏在解剖和功能上有较为密切的关系，1998年肠-肝轴概念的提出为探索肝病的发病机制和诊疗方法提供了新思路。长期饮酒患者肠道菌群发生变化，革兰阴性菌增多，导致内毒素血症，使免疫系统超活化，肠源性内毒素激活肝脏枯否细胞，引起多种细胞因子释放，导致肝脏发生氧化应激反应，引起肝损伤。因此，关于肠道菌群的研究无论对于ALD还是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）都是近年来的研究热点。本届AASLD 聚焦该领域的热点和焦点，聚焦从基础到临床，从研究阶段到临床实践的诸多难点、问题与希望。

2.ALD新药研发与临床试验面临的问题

与丙肝等其他肝病治疗领域相比，ALD新药研发进展较为缓慢，在诸多影响因素当中，新药临床试验的难度与困惑令人关注。目前，新药临床试验主要集中在酒精使用障碍（AUD）和重症酒精性肝炎（AH）治疗领域。

在AH 中，对确定的受试者类型的纳入和排除标准有较高共识。重症AH定义为马德里判别函数（MDF）评分≥32，终末期肝病模型（MELD）评分≥20或格拉斯哥酒精性肝炎（GAHS）分数≥9，被认为是优先考虑进行药物试验治疗的对象。但目前认为，中度AH的90天死亡率可能高达15%~20%，也可能从治疗中获益，是未来药物临床试验的潜在候选对象。

AH短期结果主要受基线肝损伤严重程度和早期肝功能改善情况的影响，远期效果最重要的决定因素为是否戒酒。因此，临床试验针对急性损伤的治疗策略应关注与肝脏相关的短期终点，3个月是最佳的选择，80%的短期死亡在3个月内发生。此外，如果在2~3个月时再次酗酒，对3个月内死亡率无影响，但影响远期死亡率。因此，重症AH患者Ⅲ期试验的主要终点应为90天内死亡率。未来的研究设计目标为在90天内明确有无肝损伤改善，避免潜在的偏差分析，提出3 个月药物暴露时间，并在这段时间内完成治疗。Ⅱ期试验的理想终点尚未达成共识。治疗第7天的胆红素水平或Lillie评分的变化是某些药物研究的良好指标，但不适用于发挥作用较慢或副作用发生较晚的药物。只有针对肝损伤的关键路径，或在临床研究、转化研究和动物模型中证实针对肝细胞早期死亡的药物才应该进行试验。Ⅰ、Ⅱ期研究的终点与Ⅲ期研究不同，Ⅰ、Ⅱ期试验患者的特征也不同于Ⅲ期试验。Ⅰ、Ⅱ期研究的最佳候选对象应是死亡率低的患者，以确保其充分接触研究药物。到目前为止，短期死亡率一直是在Ⅲ期研究中检验药物疗效的唯一有效的主要终点。目前需要验证与短期死亡率密切相关的替代标记物，这些标记物将来可作为Ⅲ期研究的主要终点。

在新药研发方面，主要集中在AUD、重症AH以及相关并发症的治疗领域。

对于AUD而言，一些药物已经被批准用于治疗AUD，包括双硫仑、纳曲酮、纳美芬和阿坎酸，尚在研究中的药物包括托吡酯、昂丹司琼。上述药物较为显著的缺陷是大多数都未在已存在肝病的AUD患者中进行测试，因此，目前需要做的是，对AUD在肝硬化患者中的药物干预作用开展进一步探索。巴氯芬是目前唯一在AUD患者中进行过临床试验的药物，但尚未得到美国食品与药物管理局（FDA） 批准。卢西（Michael R.Lucey）教授在报告中提到“：基于目前有限的数据，可以考虑将巴氯芬用于ALD患者针对AUD的治疗。”重症AH患者死亡率高，而治疗除了糖皮质激素外尚无其他推荐药物。

因此其新药研发备受关注，主要涉及调控肠道微生态、控制炎症以降低肝脏损伤、促进肝脏再生以提升肝脏修复、对相关并发症的治疗与干预等方面。在诸多研发的新药中，白介素（IL）-22进展较为引人注目，已进入Ⅱb期临床试验，临床前景可期。IL－22是由免疫细胞产生，但作用于上皮细胞的药物，除调控肝脏炎症、促进肝再生以外，还具有器官保护功能。众所周知，ALD是多器官受累的过程，包括心脏、肾脏、胰腺、中枢神经系统、肌肉、骨骼等，都会受到影响，IL－22可发挥多器官保护功能，对于ALD的整体治疗受益是非常重要的。

3.全球不同地区ALD人群管理经验分享

对于疾病而言，针对病因治疗都是最重要的策略之一。ALD的复杂性与饮酒人群的管理困难紧密相关。因此，本届AASLD专门设置了来自全球各大洲管理经验分享的主题会议（local solutions to globalproblems），希望在相互借鉴中提升全球对于这类人群的管理水平。在全球范围内，饮酒量因地区而异，北欧、东欧国家及俄罗斯的年人均酒精消耗量最高。

全球ALD真正疾病负担可能高于现有的估算数据。国际上有关ALD负担存在诸多问题，这些信息多来源于死亡证明记录，很多记录提供者缺乏将肝硬化死亡归因于酒精的意识。

对ALD全疾病谱患病率的准确评估具有挑战性，尤其是早期无症状阶段的ALD难以识别，诸如酒精相关脂肪变性或轻度AH。多数研究仅将无其他肝病（如丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及血色病）的患者归类为ALD，而上述肝病合并ALD的发生率高达61%，因此低估了真正的ALD患病率及疾病负担。

公共卫生政策对ALD死亡率有较大影响，公共政策比个体层面的教育和措施更有效。公共干预的主要策略包括定价和营销，其中价格是影响酒精使用的最主要因素。定价策略的最佳途径是税收，也可以通过确定销售的天数以及国家对销售点的控制，在政府水平调节其有效性。还有其他减少酒精消费的简单措施，如定期提高高于通货膨胀率的税收和最低酒价、保护儿童不受酒精营销的影响以及医护人员建议他们的患者减少酒精消费。

4.ALD指南更新

本届AASLD 年会一项重要内容是指南更新。11月11日上午，AASLD指南专场发布了肝细胞癌（HCC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和ALD三部指南的更新要点。其中，HCC指南更新主要集中在局部和全身性治疗方面。PBC指南更新主要在于治疗药物，既往指南推荐的治疗药物主要是熊去氧胆酸，随着近年来奥贝胆酸等新药进入临床，本次指南在治疗上进行了较多补充。

ALD指南提供了ALD以及AUD的相关患病率、临床疾病谱、诊断及临床管理的最新支持数据。对应2010年指南，本次更新的主要层面包括：强调AUD定义、筛选及治疗，新兴的酒精生物标志物，遗传与环境易感性因素的扩展，AH领域达成的共识意见，皮质类固醇应用研究的新进展以及早期肝移植在AH患者管理中发挥的作用。

在更新的指南中，基于对饮酒者及其家人心理需求的尊重，建议将“酒精性”改为“酒精相关性”，但保留常见的缩略语[分别为ALD、ASH（酒精性脂肪肝）和AC（酒精性肝硬化）]，而术语“酒精性肝炎”仍保留原有称谓。这方面内容未来也可能会借鉴到中国的指南中。该指南中一个比较有争议的更新是，可考虑在经过精心挑选的重症AH患者中进行早期肝移植的建议，这部分内容由Lucey教授负责组织编写。在接受治疗的60%的重症AH患者中，糖皮质激素仅与1个月的生存获益有关，而这种获益不会持续到中期或远期。因此，对于AH的高选择性患者，可以考虑早期肝移植。在前期已经发表的指南中包括器官共享联合网络（UNOS）、美国胃肠病学会（ACG）临床指南以及欧洲肝病学会（EASL）的ALD临床实践指南均建议，不应仅基于6个月是否戒酒选择患者进行移植，在这些高选择性的患者中进行肝移植，其存活率会提高。大多数捐赠人不反对早期肝移植。然而，由于器官短缺和选择过程的严格，限制了移植的可用性，需要为对药物治疗无反应的患者开发新的降低死亡率和减缓疾病进展的药物。活体肝移植面临肝移植适应证的伦理问题，目前仍在进一步讨论。可以说，随着这一领域研究证据的不断增加，AASLD在本次指南更新中也做出了重要的提示。

专家简介

高沿航

吉林大学第一医院 主任医师，教授，肝病科副主任

中华医学会肝病学分会全国委员

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员兼秘书

中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组委员

中华医学会肝病学分会自免肝学组委员

中国医师协会科学普及分会肝病科普专业委员会 委员

《临床肝胆病杂志》编辑部副主任

《肝脏》、《国际流行病学传染病学杂志》及JCTH等杂志编委

作为项目负责人，承担国家自然科学基金青年基金及面上项目；国家十三五重大传染病专项及国家精准医学重点专项课题分中心负责人。美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所（NIH/NIAAA）国家公派访问学者，主要从事酒精性肝病及乙醛脱氢酶相关研究，主要成果发表于Gut、Journal of Hepatology ，曾在美国肝病年会进行口头报告相关成果。

（本文由本文由李妍采写，高沿航教授审阅）

本文来自《中国医学论坛报》AASLD2019会议报道专题，转载请注明出处。