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探索中国成人2型糖尿病患者中,基础胰岛素临床治疗如何实现个体化糖化血红蛋白控制目标

2021-12-13作者:卷卷资讯
糖尿病原创
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2011年,中华医学会内分泌学分会(CSE)组织专家制订《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》,该共识发布8年以来对中国糖尿病的规范化诊疗起到了积极的推动作用。随着糖尿病领域日新月异的研究进展及治疗理念的不断变革,2011版共识的一些内容已不能满足临床需要。在中华医学会糖尿病学分会(CDS)主任委员朱大龙教授和CSE主任委员赵家军教授的倡导和领导下,在CDS和CSE多位专家的共同努力下,经过近一年的准备,在2011年版的基础上,增添了有关达标策略的内容,因而更名为《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略的专家共识》(以下简称《共识》)[1]


HbA1c是血糖控制程度“金标准”

HbA1c是珠蛋白β链N端缬氨酸残基与葡萄糖发生非酶糖化所形成的Amadori产物,约占总HbA1的5/6,与血糖水平密切相关,是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标。由于红细胞的平均寿命约120天,故HbA1c能反映采样前2~3个月的平均血糖[2]。葡萄糖与Hb接触的时间是影响HbA1c水平的重要因素,在葡萄糖浓度一定的情况下,其与Hb接触时间越长,则HbA1c越高。

尽管HbA1c是目前反映血糖控制程度的“金标准”,但仍存在不足,例如HbA1c不能反映血糖的波动及很短期内血糖控制状况,往往“滞后”于血糖的变化。此外,血红蛋白变异、红细胞寿命等因素会影响HbA1c的测定结果,不同个体糖化和去糖化能力也有差异,导致HbA1c测定值和血糖水平之间出现偏倚。


设定个体化HbA1c目标,

积极防范低血糖发生


多年来,研究者们在不断探索强化降糖的临床价值,但包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT在内的几项大型研究的结果却各不相同,部分研究提示强化降糖能够降低主要大血管和微血管事件的发生率,并降低心梗发生率和全因死亡率,但部分研究却未能得出相同结论,然而,多数研究均显示强化降糖会增加低血糖风险[3-6]。对上述研究结果的不同解读导致不同学术组织制订的HbA1c控制目标存在较大差异,2018年,美国内科医师学会(ACP)将大多数成人2型糖尿病(T2DM)患者的HbA1c目标值定在7%~8%。但《共识》认为,ACP指南过分强调了降糖治疗的风险,却忽视了降糖治疗的获益,尤其是微血管获益。而如今糖尿病肾脏疾病(DKD)和糖尿病视网膜病变(DR)的危害不容轻视,为患者带来了严重的生命与健康威胁,因此将大多数成人T2DM患者的HbA1c目标值设定在7%~8%的合理性尚有待进一步评估。

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图1. 不同学会推荐HbA1c控制目标


《共识》指出,中国成人T2DM患者HbA1c控制目标应更个体化。HbA1c控制目标应遵循个体化原则,即根据患者的年龄、病程、健康状况、药物不良反应风险等因素实施分层管理,并对血糖控制的风险/获益比、成本/效益比、可及性等方面进行科学评估,以期达到最合理的平衡。《共识》推荐,对于一般成人T2DM患者,HbA1c控制目标为<7%。对于糖尿病病程较长、已有心血管疾病(CVD)病史或CVD极高危风险的T2DM患者,推荐HbA1c控制目标为<8.0%,并积极预防低血糖的发生。对于老年患者,《共识》建议对患者健康状况进行综合评估,确定个体化血糖控制目标和治疗策略,尽量使低血糖风险最小化。T2DM常合并慢性肾脏疾病(CKD),血糖控制目标应遵循个体化原则,一方面应防范低血糖,一方面应避免明显高血糖导致的急性代谢紊乱、感染及其他并发症。

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图2. 《共识》推荐中国成人T2DM患者HbA1c控制目标应更个体化


实施多途径降糖综合管理

德谷胰岛素为胰岛素治疗提供更优选择


《共识》还对中国成人T2DM患者HbA1c达标策略进行了推荐,指出在选择降糖药物时,应综合考虑并发症或合并症、低血糖风险、对体重的影响、治疗费用、不良反应风险、患者偏好等因素,开展糖尿病教育、生活方式干预、血糖监测及降糖药物治疗的综合管理。《共识》建议,将HbA1c水平作为选择降糖药物的依据之一,如患者目前的HbA1c水平与其目标值的差值≥1%时,宜考虑选择降糖能力较强的药物。

二甲双胍为T2DM患者单药治疗的首选药物,但当二甲双胍存在禁忌证或不能耐受时,建议根据患者HbA1c水平来选择药物:HbA1c在7%~8%之间,可优先考虑α-糖苷酶抑制剂;如HbA1c≥8%,可考虑选择降糖能力较强的胰岛素促泌剂。在单药治疗HbA1c不达标的情况下,还可以根据患者是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、CKD或心力衰竭(HF),在单药治疗的基础上选择不同的二联或三联治疗方案。

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图3. T2DM患者降糖治疗路径

注:HbA1c:糖化血红蛋白;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;HF:心力衰竭;CKD:慢性肾脏疾病;SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;GLP-1RA:胰高糖素样肽-1受体激动剂;TZD:噻唑烷二酮;DPP-4i:二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;AGI: α-糖苷酶抑制剂; a二甲双胍有禁忌证或不耐受的患者; b有高血糖症状,且HbA1c≥9.0%或空腹血糖(FPG)≥11.1mmol/L,发生 酮症或高血糖高渗状态,难以分型的糖尿病患者; c临床缓解标准:FPG≤7.0mmol/L且餐后血糖(PPG)≤10.0mmol/L; dFPG>7.0mmol/L或PPG>10.0mmol/L; e根据患者个体情况选择:HbA1c≥8.0%者可联合促泌剂/胰岛素;低血糖风险较高或低血 糖危害较大的患者,可联合AGI、TZD、DPP-4i、GLP-1RA或SGLT2i;需要减重的患者,可联合GLP-1RA或SGLT2i;需要特 别考虑药物花费时,可联合磺脲类或TZD; f若二甲双胍无禁忌证或不耐受,宜同时联用二甲双胍;若同时合并ASCVD、 HF或CKD,可在二甲双胍的基础上加用SGLT2i 。

胰岛素治疗是重要的控糖手段,把握治疗时机、选择合适的胰岛素种类尤为重要。《共识》指出,当T2DM患者出现以下情况可启动胰岛素治疗:①当新诊断患者有明显的高血糖症状、酮症或高血糖高渗状态时,②出现应激状态时,③当生活方式和口服降糖药治疗后血糖控制仍未能达标时。胰岛素治疗可根据患者的血糖情况,选择每日1~2次的注射方案。对于三联治疗或每日1~2次注射方案仍然不能达标的患者,建议采取胰岛素多次注射(基础+餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素),以使患者的HbA1c达到目标值。《共识》建议HbA1c控制目标遵循个体化原则,根据多个因素实施分层管理,基础胰岛素的选择十分重要。

新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素,具有明确的药代/药效学优势,其半衰期约为25小时,能够实现有效平稳控糖,且药代学特点不受年龄、肝肾功能等因素的影响,疗效更为稳定[7-9]。BEGIN研究中[10],HbA1C达标(<7.0%)的T2DM患者德谷胰岛素治疗低血糖发生率显著更低。此外,在一般中国成人T2DM患者中,德谷胰岛素改善HbA1c水平与甘精胰岛素相似,但与甘精胰岛素相比,使用德谷胰岛素夜间确证的低血糖风险显著减少57%,HbA1c水平达标且无确证的低血糖的比例更高[11]。出色的药代学特点可个体化应用于高龄、长病程、CVD高风险等不同T2DM人群,多项研究指出德谷胰岛素治疗在上述人群中低血糖风险低于甘精胰岛素。在CVD高风险T2DM患者中,德谷胰岛素治疗低血糖风险低于甘精胰岛素德谷胰岛素。在高龄患者、不同肾功能和/或有CVD病史患者及长病程患者中,德谷胰岛素低血糖风险小的优势依然存在[12]。在低血糖高风险T2DM患者中,德谷胰岛素治疗不同年龄段患者低血糖风险低于甘精胰岛素,特别是对于>65岁的高龄患者,德谷胰岛素的优势依然存在[13]。同时,在不增加低血糖风险的情况下德谷胰岛素可达到更低HbA1c,在相似低血糖风险时,德谷胰岛素较甘精胰岛素可进一步降低HbA1c 0.96%[14]。值得指出的是,德谷胰岛素给药方式相对灵活,如果遇到无法在每天相同时间给药的情况,德谷胰岛素可灵活变动给药时间(相邻两次注射之间至少间隔8小时),且不会影响疗效,为患者提供了更加人性化的治疗选择[15-16]


总结


HbA1c达标是所有T2DM患者降糖治疗的共同目的,但其目标值应因人而异。大多数成人T2DM患者的HbA1c控制目标为<7.0%,有些患者可适当放宽,另一些患者则可更加严格。为了提高患者的HbA1c达标率,在选择药物时要充分考虑降糖效果。《共识》建议,将HbA1c水平作为选择降糖药物的依据之一,患者目前的HbA1c水平与其目标值的差值≥1%时,宜考虑选择降糖作用较强的药物。基于《共识》推荐,在选择基础胰岛素时,德谷胰岛素作为新型基础胰岛素,帮助有效控制HbA1c同时减少低血糖风险。

参考文献


[1] 中华医学会糖尿病学分会, 等. 中国糖尿病杂志. 2020,12(1):1-12.

[2] 苏青. 中华糖尿病杂志. 2020,12(1):13-16.

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[4] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, et al. N Engl J Med, 2008, 358(24):2545-59. 

[5] ADVANCE Collaborative Group,et al. N Engl J Med. 2008, 358(24):2560-72.

[6] DuckworthW, et al. N Engl J Med,2009,360(2):129-139.

[7] Heise T, et al. J Diabetes. 2016, 8(1):132-8.

[8] Korsatko S, et al. Drugs Aging. 2014, 31(1):47-53.

[9] Kiss I, et al. Clin Pharmacokinet. 2014, 53(2):175-83.

[10] Einhorn D, et al. Endocr Pract. 2015;21(8): 917-26.

[11] Yiming M, et al. Chin J Intern Med. 2017, 56 (9): 660-6.

[12] Marso SP, et al. N Engl J Med. 2017, 377(8):723-732.  

[13] Heller SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2019, 21(7):1634-1641.

[14] Meneghini L, et al. Diabetes Care. 2013, ;36(4):858-64.

[15] 德谷胰岛素注射液中国说明书(2018).

*本文由深圳大学总医院李强教授审校.

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