随着SARS-CoV-2在全球的迅速传播，目前为止全球累计确诊病例已超过5.2亿人，累计死亡病例超过600多万人。有研究表明COVID-19患者的脑组织有出血、水肿及炎症反应等病理改变，并出现轴突损伤、神经元细胞死亡、脱髓鞘等中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）病变。在特定情况下，SARS-CoV-2的感染可以引起缺血性脑卒中的发病，这不仅增加了确诊患者的救治难度，也增加了疾病的死亡率、致残率，严重威胁着患者的生命健康。故本文通过阅读大量文献，总结归纳出SARS-CoV-2进入CNS的主要途径以及可能致病的分子机制，以期为疾病的临床预防、治疗以及相关实验研究提供一定思路。

冠状病毒（Coronavirus，CoV）的内部基因组是单股正链RNA，分为α、β、γ和δ四个属。SARS-CoV-2属于冠状病毒β家族，包膜上有刺突，刺突糖蛋白（Spike glycoprotein，S protein）是SARS-CoV-2的主要包膜蛋白，血管紧张素转化酶2（Angiotensin converting enzyme 2，ACE 2）是SARS-CoV-2的主要受体，广泛分布于人体的各种组织中。ACE2与SARS-CoV-2结合后可以引起S蛋白构象发生改变，并在跨膜丝氨酸蛋白酶2（Transmembrane serine proteinase 2，TMPRSS2）的切割作用下把S蛋白切割为S1和S2亚基，S1亚基又可进一步分为N端结构域（N terminal domain，NTD）和受体结合结构域（Receptor-binding domain，RBD），其中S2亚基可介导病毒包膜与宿主细胞膜相融合，融合后RBD与ACE2结合启动内吞途径使SARS-CoV-2进入宿主细胞，同时RBD还具有中和抗体的作用。

SARS-CoV-2在全球肆虐传播后，其引发缺血性脑卒中的报道正在逐渐增加。LiY等的一份报告中显示，在219名COVID-19患者中，有10名患者发生急性缺血性脑卒中，1名患者发生脑出血。同时，Morassi M等通过观察6例严重SARS-CoV-2感染并伴发脑卒中患者的临床和神经影像学特征，发现4例为缺血性卒中，2例为出血性脑卒中。此外，一项多国研究中收录了来自不同国家的26175例SARS-CoV-2感染患者，其发生脑卒中概率为0.59%（156/26，175），值得注意的是，在这156例脑卒中患者中，123例为缺血性脑卒中。由此可见，缺血性卒中是COVID-19患者中常见的神经放射学异常，且病灶通常累及大血管，小血管闭塞很少见。

2.1 跨神经元途径

SARS-CoV-2可通过跨神经元方式对中枢神经系统进行侵袭，由于ACE2受体可以在嗅上皮细胞中表达，因此病毒经鼻道感染后，与ACE2受体结合后穿过嗅上皮细胞进入嗅球，再通过神经元突触进入中枢。Jiao L等认为SARS-CoV-2病毒可能通过嗅觉感觉神经元从外周逆行进入CNS。ACE2受体也可在肠上皮细胞表达，有研究指出SARS-CoV-2能通过脑-肠-轴进入CNS，病毒从口腔入侵后会进入胃肠道，然后通过淋巴系统或神经系统进入CNS，但其发生的具体机制还没有明确，仍需要进一步的实验研究。

2.2 血行途径

血-脑屏障（Blood brain barrie，BBB）是由毛细血管内皮、基膜、周细胞以及星形胶质细胞构成的一种动态界面。有研究表明，SARS-CoV-2可以通过跨细胞途径穿过BBB，进入CNS。SARS-CoV-2也可能直接与BBB的内皮细胞结合，导致直接的神经侵袭。脉络丛（Choroid plexus，CP）作为BBB的物质基础，可以分泌脑脊液，有助于维持CNS的平衡稳定，许多病毒通过感染CP上皮细胞侵入CNS。由于ACE2可以在CP上皮细胞中表达，SARS-CoV-2可通过ACE2感染CP上皮会导致BBB的破坏，细胞因子和免疫因子得以进入从而引起神经炎症。

3.1 攻击血管内皮细胞

血管内皮细胞作为细胞屏障具有抗凝和抗血小板聚集的功能，内皮细胞可以分离内皮下胶原蛋白和血小板以及凝血因子，防止凝血过程的启动，还可以产生肝素和血管舒张因子等来调控凝血、血小板的活化和纤维蛋白溶解，从而抑制血栓的形成。内皮细胞一旦受损，内皮细胞的天然屏障作用消失，内皮下胶原得以暴露，会释放大量黏附因子，诱导血小板的聚集和黏附，导致血栓的形成。

ACE2在大脑内皮细胞中高度表达，SARS-CoV-2可通过S蛋白与脑内皮细胞上的ACE2受体结合进入内皮细胞，直接攻击血管内皮，导致内皮细胞出现功能障碍和内皮屏障损伤。ACE2与SARS-CoV-2结合后还会加速ACE2的裂解，下调ACE2的表达，由于ACE2对动脉粥样硬化具有保护和稳定作用，ACE2的下调会破坏动脉粥样斑块的稳定性，降低ACE2的神经保护作用。以上研究说明SARS-CoV-2可侵入血管壁，导致内皮细胞结构屏障受损，内皮细胞的纤溶能力丧失，凝血因子得以聚集，启动机体的凝血过程，诱导血栓形成。加之又能增加动脉粥样硬化斑块不稳定性，可以导致斑块破裂，从而加重缺血性脑卒中的发生。

3.2 肾素-血管紧张素系统失调

肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）可调节和维持人体血压、水、电解质的平衡。RAS系统失调可以引发缺血性脑卒中的出现。肾脏球旁细胞分泌的肾素，可将血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）切割，形成无生理活性的血管紧张素I（Angiotensin I，Ang I），Ang I被血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）切割形成血管紧张素II（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ），Ang II通过自分泌和旁分泌两种途径作用于血管紧张素1型受体（Angiotensin type 1 receptor，AT1R），引起Ca²⁺内流增加和蛋白激酶的激活，从而收缩血管，增加心肌收缩能力，长期刺激下失代偿后可引起心肌肥厚和组织纤维化。因此ACE/AngⅡ/AT1R轴可导致高血压、心血管重塑和终末器官的损伤，是心脑血管疾病治疗的重要靶点。ACE 2可将Ang II水解形成血管紧张素（1-7）（Angiotensin 1-7，Ang 1-7），Ang1-7作用于G蛋白偶联受体MasR可舒张血管、保护心脏、抗氧化损伤、抗炎和抑制AngⅡ诱导的损伤级联。因此ACE2—Ang1-7-MasR轴可以促进血管舒张，抗炎抗动脉粥样硬化的发生，对心脑血管系统具有保护作用。

有研究报道SARS-CoV-2患者的血浆AngⅡ水平升高，ACE2表达下降。S蛋白与ACE2相互作用触发内吞作用可消耗宿主细胞表面的ACE2，导致ACE2在体内的表达降低。ACE2可以改变Ang1-7与AngⅡ的比例来影响一氧化氮（Nitric oxide，NO）的产生，从而影响脑内皮细胞的修复。ACE2在体内的低表达以及AngⅡ的高表达可降低ACE2—Ang1-7-MasR轴对心脑血管的保护作用，增加ACE1/AngⅡ/AT1R轴对心脑血管的损伤作用，可能是促发缺血性脑卒中发生的高危因素。

3.3 细胞因子风暴引起全身性血栓状态

SARS-CoV-2进入宿主细胞后会破坏细胞的内部结构，机体免疫系统接到损伤信号后会分泌更多的免疫细胞因子，召集释放更多的免疫细胞从而引发细胞因子风暴，在损伤病毒的同时也会启动机体的各种炎症信号通路，造成机体的高炎状态，引发各器官的功能障碍。全身性血栓形成便是损伤后果之一，也是促发缺血性脑卒中的机制之一。3家荷兰医院的数据显示，近31%的SARS-CoV-2感染ICU患者出现血栓事件，包括急性肺栓塞、深静脉血栓形成、缺血性脑卒中、心肌梗死或全身动脉栓塞。全身性血栓出现的一个可能原因是细胞因子风暴导致的全身高凝状态。SARS-CoV-2感染后可激活单核细胞，激活的单核细胞释放促炎细胞因子，继而激活组织因子（Tissue factor，TF）和中性粒细胞募集，TF与凝血因子VII结合，激活凝血过程。SARS-CoV-2介导的全身性高凝状态是缺血性脑卒中发生的驱动因素，一项报道称19%的COVID-19幸存患者和50%的非幸存者均患有凝血障碍，全身性高凝状态与缺血性脑卒中和其他脑血管并发症的风险增加密切相关。

全身性血栓出现机制还可能与D-二聚体水平升高、凝血级联的劫持、补体系统的激活有关。作为血栓标志物，D-二聚体水平升高是全身高凝状态的因素之一。补体系统的激活也可促进血栓形成，SARS-CoV-2的核蛋白与补体途径中的丝氨酸蛋白酶2（Mannan-binding lectin-associated serine protease-2，MASP-2）结合后可激活补体系统，补体激活后可驱动凝血并促进血栓形成。一份有关COVID-19的病例报告观察到5例患者出现了微血管损伤和血栓的形成，原因可能与补体的沉积有关。以上研究表明，炎症反应促发的全身高凝状态、D-二聚体水平升高、补体系统的激活都可以促进血栓的形成。炎症反应可破坏内皮细胞的完整性，再加之补体系统的激活，黏附、趋化作用增加，使血小板黏附在内皮细胞表面，随后聚集形成闭塞性血栓，导致缺血性脑卒中的发病。

3.4 氧化应激反应

缺氧损伤也可促发缺血性脑卒中。SARS-CoV-2进入肺组织细胞，会引起肺组织出现一系列损伤，主要表现为肺间质的炎性渗出、水肿、纤维化，并形成透明膜，肺泡气体出现交换障碍，导致CNS缺氧。COVID-19患者的呼吸功能受限会导致机体摄氧量降低，随后出现缺氧。大脑是对氧气最敏感的器官，肺泡气体交换减少会直接影响其生理机能，并引发一系列不可逆转的病理并发症。机体缺氧时，细胞内糖的无氧降解增加会产生大量乳酸在体内积聚，导致体内乳酸水平升高，机体内高乳酸水平会导致pH值降低，低pH值环境更有利于SARS-CoV-2的存活和生长。缺氧和高乳酸水平会进一步导致代谢性酸中毒，酸中毒使氧化磷酸化反应减弱，导致ATP生成减少，脑组织能量供应得以受限。高血糖或血糖调节异常与脑卒中发病密切相关。Chen N等表明，约52%的COVID-19患者出现高血糖症。高血糖可通过线粒体电子传链诱导活性氧（Reactive oxygen species，ROS）过多表达，引起氧化应激反应，过量的ROS会增加氧化低密度脂蛋白的形成，从而诱发动脉粥样硬化。其次，血糖升高，血液黏滞度增加，血液瘀滞，血流缓慢，不仅能改变血流状态还能造成内皮的损伤，从而增加血栓形成的风险。因此高血糖水平、高乳酸水平、代谢性酸中毒、缺氧等诱发的氧化应激反应可增加COVID-19患者出现缺血性脑卒中的风险。

3.5 中性粒细胞外陷阱

中性粒细胞是抵御病毒微生物的第一道防线，中性粒细胞遇到危险信号时形成NET的过程称为中性粒细胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps，NETs）。NET是一种细胞外纤维网络，可固定病原体，限制其传播，并使其能够被抗菌蛋白杀死。中性粒细胞可被Toll样受体、G蛋白偶联受体、Fc受体、趋化因子受体和细胞因子受体激活形成NET。血小板的活化不仅可以促进脑卒中的发生还可以激活toll样受体，诱导血小板-中性粒细胞相互作用产生NETs。有证据证明COVID-19患者血浆和肺部的NETs增加，且SARS-CoV-2可以直接诱导健康的中性粒细胞释放NET。SARS-CoV-2还可以借助ACE2-TMPRSS2轴进入细胞并且促进中性粒细胞释放NET。免疫性血栓的形成是COVID-19患者促发缺血性脑卒中的一大诱因，NETs失调可引起免疫血栓。NET可诱导IL-6和IL-8等炎症因子的增加，从而诱发全身性炎症和高凝状态，引起血管组织损伤和分散的微血栓，导致多器官脏器的衰竭和死亡，增加缺血性脑卒中的风险。

3.6 激活NLRP3炎症小体

炎症小体是一种复合物，可以识别损伤机体的危险信号，在免疫系统中发挥着重要作用。NLRP3炎症小体作为炎症反应的核心，是介导SARS-CoV-2感染者出现细胞因子风暴的主要免疫成分，是风暴的触发因素之一。SARS-CoV-2感染后表现出的病理损伤过程如细胞质中低K⁺浓度或高Ca²⁺浓度、ROS的增加、嘌呤能配体门控离子通道7受体（P2X7R）和Ang II的激活、溶酶体的破裂、缺血缺氧引起的酸中毒等都可以激活体内的NLRP3炎症小体。有研究表明SARS-CoV-2入侵肺组织后可引起肺内巨噬细胞的感染，被感染的巨噬细胞死亡后会释放大量的细胞因子和趋化因子介导炎症反应，炎症反应可增加细胞外ATP的浓度，胞外ATP浓度升高可激活P2X7受体，门控通道打开后Ca^2＋流入和K⁺流出增加，从而激活NLRP3小体。氧化应激介导的线粒体功能障碍可以使ROS的表达增加，高水平的ROS可以激活NLRP3炎症小体，激活的NLRP3炎症小体可以使无活性的Caspase-1前体裂解为有活性的Caspase-1，Caspase-1可把Gasdermin D蛋白切割为N端结构域和C端结构域，N端结构域可以与细胞膜上的磷脂蛋白相结合并发生多聚化从而破坏细胞质膜，诱导神经元细胞发生凋亡。根据以上研究表明，NLRP3炎症小体可通过介导炎症反应、氧化应激和细胞焦亡来诱导或恶化COVID-19患者发生缺血性脑卒中。

综上所述，SARS-CoV-2感染后不仅引起严重的呼吸系统损伤，还可导致神经系统的病变。由于SARS-CoV-2感染后首发症状是呼吸系统的病变，而神经系统症状比较容易被忽视，目前还未充分引起临床重视。一旦感染者出现头晕、头痛、恶心、意识模糊、呕吐、肌无力等症状，应高度警惕SARS-CoV-2是否已经危害到了CNS。

缺血性脑卒中作为SARS-CoV-2感染者神经系统损伤常见病之一应引起我们的高度重视，因其具有较高的致残率和死亡率，不仅会引起患者的肢体功能障碍，而且会引起意识、认知、日常生活能力的障碍，其独立生活能力丧失，需要家属对其生活进行照料。目前脑卒中的发病率逐年提高，康复需求量逐年增大，多位脑卒中患者在康复大厅进行聚集性康复治疗，还达不到一人一诊室的康复治疗条件。一旦SARS-CoV-2感染者并发脑卒中，不仅会引起聚集性传染，增加脑卒中患者的康复治疗难度，而且给脑卒中患者的护理和治疗带来巨大威胁。对此，我们需要收集大量临床确诊病例，不断进行分析探索SARS-CoV-2感染者触发缺血性脑卒中的临床表现、高危因素及相关机制，并完善相关的神经系统检查，及时使用药物进行干预，如从营养神经、降低血液黏度、抗凝、降糖、控制炎症反应等方面进行干预，以免SARS-CoV-2感染者并发脑卒中后造成患者康复难度的增大和医疗卫生服务体系的瘫痪。