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微卫星不稳定（MSI）最初只是作为林奇综合征的筛查标志物而被大家所熟知，而当其能够预测免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效后，则成为了精准治疗领域的关注热点。同时，临床研究也不断证实，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者可从ICIs治疗中显著获益，MSI/错配修复（MMR）的检测地位也随之不断攀升。本期我们特别邀请到国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授为我们解读MSI-H/dMMR适应证及其研究在病理检测方面的价值和意义。
应建明教授访谈视频
2017年FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗后疾病进展且无满意替代方案的不可切除或转移性MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者[1]，使MSI-H/dMMR成为全球首个指导肿瘤免疫治疗的泛瘤种生物标志物，不仅推动了肿瘤治疗伴随诊断的发展，也使MSI-H/dMMR这一过往用于林奇综合征筛查和结肠癌预后及疗效预测的生物标志物焕发出新的风采。作为林奇综合征的初筛手段[2]，MSI/MMR检测对于患者及时进行胚系检测诊断并对其家系成员进行肿瘤风险管理和尽早干预具有重大意义。此外MSI-H的Ⅱ期结直肠癌患者预后较好，化疗药物5-FU在治疗MSI-H结直肠癌患者中并未带来明显获益[3,4]，因此在这些患者中强烈推荐进行MMR/MSI的检测。泛瘤种适应证的获批使MSI-H/dMMR肿瘤患者的治疗模式发生了巨大的转变。临床在欢欣于帕博利珠单抗治疗为患者带来显著生存获益的同时，对于MSI/MMR检测的规范化和标准化也提出了更高的要求。
以往使用较多的免疫组化和聚合酶链反应（PCR）检测在不同瘤种中的一致性存在差异，两种方法对林奇综合征MSI/MMR状态的检测的一致性较高，但在其他瘤种中，免疫组化的敏感性可能不足，需要结合PCR或二代测序（NGS）等新兴的检测技术。当然任何一种检测方法都不是绝对的金标准。原来的PCR方法是相对的金标准，选取5个或7个微卫星位点来代表所有的染色体内的微卫星的状态，NGS技术则提供了另外一种途径，越来越多的位点进入到检测过程当中。众所周知，新型技术检测出来的阳性结果需要经过实践的验证，从目前实践结果来看，基于PCR和NGS检测方法的一致性较高。目前在不同瘤种中，使用免疫组化、PCR和NGS检测所得到的检测结果被行业和临床认可，可作为MSI /MMR的标准检测方法。
同时，我们也要看到目前dMMR/MSI-H检测还存在一些亟待解决的问题：包括如何做好免疫组化的质控，为临床提供规范化的检测，以及将规范化检测流程在全国范围内进行推广。2022年美国病理学家学会（CAP）发布了用于免疫检查点抑制剂治疗的MMR/MSI检测指南[5],就合适的检测方法的选择提供了建议，去年该指南也被ASCO采纳[6]。国内也有一些相关的专家共识发布，这些指南/共识的出台对于临床规范化检测起到很好的指导作用。MMR/MSI规范检测任重道远，对于病理医生也提出了更高的要求，例如对于组织样本的规范化送检、固定、染色抗体的选择，更为重要的是如何做好检测结果的判读，能够在对照的情况去判读一个真正的错配修复蛋白的缺失。平时在临床实践中，我们也发现有一些假阳性的情况，这与一些单位或病理医生的判读经验不足相关。
结语
随着免疫治疗药物帕博利珠单抗泛瘤种适应证的获批，伴有MSI-H/dMMR的患者能够从免疫治疗中获益，我们更需要在全国范围内对MMR/MSI检测进行规范和同质化的推进，不同检测方法在不同瘤种都有各自的优缺点，期待国内临床以及病理能够共同推进MSI/MMR检测流程的标准化和规范化，助力临床治疗决策的制定，为更多肿瘤患者带来生存获益。
应建明 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科主任
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
中国研究型医院学会超微及分子病理专委会副主任委员
中国研究型医院学会病理学专委会副主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家药品监督管理局医疗器械技术评审专家咨询委员会委员
中国合格评定国家认可委员会CNAS认可评审专家、评定专家
参考文献：
[2] Roudko V, et al. Front Immunol, 2021, 12:757804.
[3] Innocenti F, et al. J Clin Oncol, 2019, 37(14):1217-1227.
[4] 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识.实用肿瘤杂志.2019,24(5): 381-389
[5] Bartley AN, et al. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the Association for Molecular Pathology and Fight Colorectal Cancer. Arch Pathol Lab Med, 2022, 146(10):1194-1210.
[6] Vikas P, et al. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Endorsement of College of American Pathologists Guideline. J Clin Oncol, 2023, 41(10):1943-1948.
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文章审批号：MI-PD1-5705-CN
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