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房雪峰教授：小分子TKI药物可改善免疫微环境，为MSS型结直肠癌免疫获益奠定基础
房雪峰 教授
博士 副主任医师
中国临床肿瘤学会临床研究专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会青年委员
浙江省医学会肿瘤分会青年委员
浙江省医学会肿瘤分会大肠癌学组委员
浙江省免疫学会肿瘤与免疫治疗委员会青年委员
高度微卫星不稳定（ MSI-H ）型结直肠癌占比约5%。一线治疗中，KEYNOTE-177研究数据显示，MSI-H患者一线接受免疫治疗对比常规化疗，无进展生存期（PFS）有获益，客观缓解率（ORR）也存在差异；但亚组人群分析结果显示，RAS基因突变患者获益较差，因此，对于MSI-H的RAS基因野生型患者，一线可进行免疫单药治疗，而MSI-H的RAS基因突变型患者，可能选择化疗联合靶向治疗更获益。新辅助治疗方面，MSI-H型患者也可尝试免疫治疗，但目前仍处于临床研究阶段。对于微卫星稳定（MSS）型结直肠癌，REGONIVO研究提示，前线化疗进展后，后线可给予免疫联合抗血管生成药物（PD-1联合瑞戈非尼）治疗；而免疫治疗在MSS型患者一线治疗中的获益情况仍在探索。
抗血管生成药物包括大分子靶向药物和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ），如瑞戈非尼等，可改善肿瘤免疫微环境，甚至逆转免疫治疗疗效，对未来联合免疫治疗具有铺垫作用。此外，对于常规化疗失败后的患者，瑞戈非尼等 TKI药物也可调控耐药微环境，使后续化疗或免疫治疗可继续发挥作用。
瑞戈非尼对MSS型结直肠癌患者发挥治疗作用的关键机制在于，其可通过调控VEGFR 、TIE2、 CSF1R信号通路，调节免疫细胞功能，增强T淋巴细胞浸润，改善抑制性免疫细胞的免疫抑制作用，促使免疫沙漠型微环境转换为免疫炎症型，为免疫药物发挥作用奠定基础。且REGONIVO研究也显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗具有免疫增效作用，可获得较高的客观缓解率。
鲁伟群教授：MSS型肠癌免疫单药疗效差强人意，联合治疗可增敏增效
鲁伟群 教授
博士，硕士研究生导师
广州医科大学附属肿瘤医院胃肠外科 副主任医师
广东省抗癌协会第四届大肠癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会第三届青年委员会委员
广东省医学会第十届外科学分会委员
广东省医学会微创外科分会第三届青年委员会委员
华南遗传性结直肠癌协助组第一届委员
广东省精准医学应用学会结直肠癌分会第一届委员会委员
广东省临床医学学会第一届肿瘤学专业委员会委员
广州市医学会第四届肿瘤分会委员兼秘书
广州市医学会第十二届普通外科分会常务委员
广州市医学会第一届胃肠外科分会常务委员
广州市医师协会第二届普通外科分会常务委员
从事消化道肿瘤外科工作十余年，擅长各种消化道肿瘤的综合治疗。主要研究方向为消化道肿瘤化疗耐药的逆转。主持省级课题2项，发表SCI论文5篇及中文核心期刊论文10余篇。
晚期结直肠癌应在治疗前明确其生物学特性尤其是MSI状态，不同分型患者采取不同治疗策略。
基于KEYNOTE-177研究，MSI-H尤其是TMB高的患者一线治疗可选择免疫单药治疗；若肿瘤负荷较大，可给予免疫治疗联合化疗。
然而，95%晚期患者均属于MSS型，需根据肿瘤位置和基因状态选择治疗方案。根据各大指南推荐，RAS、BRAF、PIK3CA野生且Her-2阴性的左半结肠癌患者，一线治疗可给予西妥昔单抗联合化疗；右半结肠癌或RAS、BRAF突变的左半结肠癌患者，一、二线可选择贝伐珠单抗联合化疗。三线治疗中可选择瑞戈非尼等小分子TKI药物，并作为ⅠA类证据推荐。后续治疗方案的选择需结合肿瘤的生物学特性和患者身体状态、治疗意愿、经济条件等因素综合考虑。免疫单药（抗PD-1抗体）治疗疗效差强人意，为提高治疗效果，可采用联合治疗的策略。瑞戈非尼等抗血管生成TKI药物可通过VEGFR 、TIE2、 CSF1R三条信号通路调控免疫微环境，因此可进行免疫治疗联合抗血管生成治疗（REGONIVO研究）；此外，化疗联合免疫治疗（KEYNOTE-651研究）、双免治疗（抗PD-1抗体联合抗CTLA4抗体、Checkmate 142研究）、化疗联合双免治疗（MEDITREME研究）、放疗联合双免（2019ASCO Abstract 3514）、局部冷热消融联合免疫治疗均可提高整体治疗效果，值得进一步探索。
彭小保教授：瑞戈非尼80mg剂量起始保证安全性，联合HAIC为肝转移患者提供新选择
彭小保 教授
主任医师
南京市高淳人民医院放疗科主任
南京医学会放射肿瘤治疗学分会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤放疗专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟放疗专家委员会委员
江苏省放射物理专业委员会委员
肝转移是结直肠癌患者预后较差的因素之一。肠癌患者肝转移治疗的预后取决于以下几点：首先是转移灶的部位是否适合手术治疗、转移灶与周围脏器如胆囊的关系是否密切、转移灶的数量、转移灶的位置是否散在分布、切除治疗后有效的肝脏体积还有多少等；其次为起病时是否合并RAS/BRAF突变等，若患者诊断肝转移的同时检测出相关突变，则后续转化治疗的成功概率明显降低；再者为患者年龄、一般情况、肿瘤标志物水平等。
确诊肠癌肝转移后首先应进行多学科诊疗讨论，若患者可以接受手术治疗，则直接行原发灶和肝转移灶的切除；若患者不能直接行手术治疗，但潜在可切除，可待转化治疗成功后再行原发灶和转移灶的切除；若患者潜在不可切除，目标则为姑息性治疗，采用一二线的标准治疗方案进行干预，三线治疗中口服TKI类药物联合局部治疗在目前研究中显示患者可有无进展生存期的获益。
肠癌患者可大致分为MSI-H型和MSS型。MSI-H型患者一线单用免疫治疗的效果优于化疗。MSS型患者一二线治疗主要为晚期肠癌标准化疗方案，若进展至三线治疗，目前REGONIVO研究也显示靶向联合免疫治疗能够起到“1+1＞2”的作用，患者ORR达36%，主要机制可能为瑞戈非尼抗血管生成作用使肿瘤血管正常化，改善肿瘤免疫微环境：解除肿瘤相关巨噬细胞和T-reg细胞对杀伤性T细胞的抑制。无联合使用禁忌、无明显心脏疾病、无自身免疫性疾病、无间质性肺炎的患者都可以考虑在三线中应用靶向联合免疫治疗。
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