近几年，ADC异军突起，单克隆抗体+连接子+载体毒素的组合可以实现低毒高效的精准治疗目的，众多单抗ADC分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应证。BL-B01D1作为国产原研新药，研发过程中突破了单抗瓶颈，采用可裂解连接子，实现了单抗ADC到双抗ADC的突破，同时靶向两个肿瘤中高表达的膜蛋白EGFR和HER3，可以使载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现疗效的提升。研究团队在全球首次报道了双特异性ADC药物BL-B01D1的I期临床研究结果，在此基础上，BL-B01D1也成为全球首个开展Ⅲ期临床研究的双抗ADC药物，是“中国学者+国产原创新药”的突破性成果，该药研发开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤新时代，对新药研发具有里程碑式的意义。

图1 文章见刊截图

BL-B01D1是全球首个针对EGFR×HER3的双特异性ADC药物。EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。BL-B01D1突破了药物研发的瓶颈，首次实现双靶点抗体+连接子+载体毒素的结构设计，可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，由此获得靶向性和抗肿瘤活性两方面的增强。2021年，张力教授、赵洪云教授带领团队启动了该项目的多中心Ⅰ期临床研究，评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。

从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解。

图2  BL-B01D1在晚期实体瘤中的疗效（*星号标记为初步评估后观察到客观缓解）

在EGFR突变的非小细胞肺癌中，BL-B01D1的疗效尤为瞩目，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的ORR达52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。而目前标准治疗的ORR为26.7%~48.1%不等。基于该结果，为造福更多患者，张力教授团队牵头开展的一项“在EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中对比BL-B01D1与含铂化疗（系统一线）的Ⅲ期随机对照临床研究”正在进行中。

在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的ORR达到了30.6%，DCR达到了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。

图3  BL-B01D1在既往多线治疗的EGFR突变非小细胞肺癌中的疗效

在鼻咽癌患者中，BL-B01D1也展现出了鼓舞人心的疗效。即使94.6%患者既往已经接受过PD-1/L1单抗治疗，BL-B01D1的ORR也达到了37.8%，DCR达100%。同等情况下的鼻咽癌标准治疗ORR为23.5%~37.6%不等。基于鼻咽癌中的出色疗效，张力教授团队牵头开展的一项“评估 BL-B01D1 对比医生选择的化疗方案在既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者的Ⅲ期临床研究”也在进行中。

图4  BL-B01D1在既往多线治疗的鼻咽癌中的疗效

ADC均存在治疗窗口较窄的技术性要求，同类的单抗ADC药物均有报道因药物剂量过大引发的治疗相关严重毒性。本研究通过改良的i3+3爬坡设计，快速高效达到了窗口治疗剂量，大部分受试者在推荐剂量2.5 mg/kg第1天，第8天给药的三周方案治疗中，毒性均可耐受，治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。

本研究自2021年启动并开始招募受试者就引发了全球关注。2023年6月，本研究的首次中期分析报道被纳入了美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告，作为新治疗板块的排名第1的摘要，编号3001，得到了国际同行的普遍关注。2023年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，本研究更新的部分结果同样获得口头报告展示的邀请，在肺癌上有效的抗肿瘤活性数据引发全球关注。就在今年2月本研究投稿《柳叶刀·肿瘤学》的同时，BL-B01D1成功转化，总价值高达84亿美元，创造了国产原研药物海外授权的新纪录。

图5  张力教授研究团队参加ASCO年会

通讯作者

张力教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家

中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

CACA肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

广东省医学会临床研究学分会主任委员

广东省临床医学会精准医学分会主任委员

通讯作者

赵洪云教授

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师

广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员

《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

第一作者

马宇翔副主任医师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期病房副主任医师

广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书

广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员

通讯员｜中山大学肿瘤防治中心文朝阳、赵现廷、陈鋆