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2023年3月10日,国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院血液科吴德沛、薛胜利教授研究组在美国血液学会会刊《Blood Advances》上发表了一篇题为“Anti-CD19 CAR T-Cell Consolidation Therapy Combined with CD19+ Feeding T Cells and TKI for Ph+ ALL”的文章,公布了CD19 CAR-T及CD19+饲养T细胞联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗费城染色体(Ph)阳性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的单中心I期临床研究数据。该文章首次报道了多周期序贯回输CD19 CAR-T细胞及能用于有效激活CAR-T细胞的CD19+饲养T细胞,联合TKI在成人Ph阳性B-ALL患者中的安全性及初步临床疗效。这项研究是对成人Ph阳性B-ALL诱导缓解后,免除异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)巩固治疗的前沿探索,具有重大的意义。
Ph阳性B-ALL在传统化疗时代是预后极其恶劣的血液恶性肿瘤,其治疗反应差,长期生存率更是低于20%。TKI问世后,以TKI为基础的方案(联合类固醇或者化疗)已成为Ph阳性B-ALL治疗的基石, 几乎所有Ph阳性B-ALL患者首次治疗后都可以达到完全缓解 (CR)。但特别需要注意的是,对于可测量残留病灶 (MRD)阳性的患者,上述治疗疗效维持时间短,推荐allo-HSCT进行巩固治疗,移植后患者长期生存率可达50%左右。然而,移植相关合并症降低了患者生活质量,部分患者甚至出现死亡的情况;而不具备移植条件的患者,预后更加恶劣。因此,迫切需要新型的巩固治疗策略来弥补allo-HSCT的不足,改善预后,延长患者的生存时间。
CD19 CAR-T细胞在复发或难治性CD19阳性B-ALL取得了70%~90%的CR率,然而CR后仍存在高达20%-70%的复发率,对于CAR-T治疗后复发的患者,再次回输靶向同一靶点的CAR-T细胞的治疗有效率有限。如何把CAR-T细胞治疗取得的CR转化为长期的生存获益是临床急需解决的重大问题。
此项由研究者发起的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT03984968),基于对CAR-T细胞在体内的扩增和维持与体内CD19抗原刺激密切相关这一机制,创新性地提出了CAR-T细胞和饲养T序贯回输的巩固治疗模式:即经诱导化疗联合TKI达到CR的患者,给予CD19+饲养T细胞输注,该细胞是通过基因工程手段使患者T细胞表达CD19抗原,这些细胞可以模仿CD19阳性幼稚细胞,提供足够的CD19抗原。在回输CD19 CAR-T细胞后,通过序贯回输CD19+饲养T细胞,可刺激CD19 CAR-T细胞的体内扩增,从而克服了CR患者因肿瘤负荷太少而无法有效激活回输的CAR-T细胞的问题。多周期序贯回输,可延长CAR-T细胞抗肿瘤效应,达到深度清除MRD防止复发的作用(见图1)。
该巩固治疗策略的创新点在于:
1.依据免疫学原理,利用饲养T细胞技术提供靶抗原,为激活CAR-T细胞持续发挥抗肿瘤作用提供了解决办法。
2.为Ph阳性B-ALL提供了免去骨髓移植的巩固治疗方案,CAR-T细胞作为“活药”联合TKI的巩固治疗模式,有望优于小分子双抗联合TKI的免移植方案。
本项研究是CD19 CAR-T细胞联合CD19+饲养T细胞的首次较系统的人体临床试验。到数据分析截止日期(2022年3月31日),在13例诱导治疗后取得CR的成人Ph阳性B-ALL中,该巩固治疗模式显示出令人振奋的临床获益:
中位随访时间27个月 (范围:7,57月)
安全性:
无剂量限制性毒性(DLT),无严重不良事件(SAE)。最常见的不良事件为低γ球蛋白血症(12/ 13)和血细胞减少(13/ 13),包括中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低和贫血。未观察到神经毒性或4级非血液学毒性。
临床初步疗效:
在2022年3月31日数据截止时,13例患者均达到CR,其中12例患者为完全分子学缓解(CMR)。随着多周期序贯回输联合TKI治疗的进行,CMR率逐渐升高,CD19阳性细胞逐渐降低。在长期随访中观察到,CD19 CAR-T细胞可以存活长达40个月,而CD19+饲养T细胞逐渐消失。中位随访27个月,总体无复发生存(RFS)为84% (95% CI,66% - 100%),总体生存(OS)为83% (95% CI,58% -100%)。CAR-T细胞巩固治疗疗效显著提高。(见图2)
图2: 患者治疗疗效与长期随访
苏州大学附属第一医院血液科薛胜利教授表示:Ph阳性B-ALL仍是目前预后极其恶劣的血液恶性肿瘤,即使可以以TKI为基础诱导治疗,联合allo-HSCT巩固治疗改善预后,但移植相关合并症却会降低患者的生活质量;而单独使用新型的CAR-T细胞治疗也面临复发风险。我们创新性地使用多周期序贯回输CD19 CAR-T细胞及CD19+饲养T细胞联合TKI的治疗模式,在临床应用中观察到了令人振奋的临床获益,这给了我们很大的信心!
“CAR-T细胞主动激活技术和多周期序贯疗法”突破了在临床治疗中再次回输同一款CAR-T细胞产品疗效不佳的瓶颈,效靶联合用药技术和策略将为临床深度清除肿瘤残留细胞提供一种安全高效的治疗手段,期待这一新治疗模式让更多的肿瘤患者获益。
国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院血液科吴德沛教授、薛胜利教授,以及华东师范大学生物医学工程和技术研究所所长俞磊教授为本文的共同通讯作者。本课题得到国家自然科学基金委、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省社会发展基金、江苏省自然科学基金等多个科研资金的支持。
原文摘要:
We conducted a single-arm, open-label, single-center phase I study (Clinicaltrials.gov NCT03984968) to assess the safety and efficacy of multicycle-sequential anti-CD19 CAR T-cell therapy in combination with autologous CD19+ feeding T cells (FTCs) and TKI as consolidation therapy in patients under the age of 65 years with de novo Ph-positive CD19+ B-ALL who are not eligible for allo-HSCT. Participants were given induction chemotherapy as well as systemic chemotherapy with TKI. Afterward, they received a single cycle of CD19 CAR T-cell infusion and another three cycles of CD19 CAR T-cell and CD19+ FTC infusions, followed by TKI as consolidation therapy. CD19+ FTCs were given at three different doses: (2 × 106/kg, 3.25 × 106/kg, and 5 × 106/kg). The phase I results of the first 15 patients, including 2 withdrawals, are presented. Phase II research is still ongoing. The most common adverse events were cytopenia (13/13) and hypogammaglobinemia (12/13). There were no CRS above grade 2 or ICANS, or grade 4 nonhematologic toxicities. All 13 patients achieved CR, including 12 patients with CMR at the data cutoff on Mar 31, 2022. The RFS was 84% (95% CI, 66%–100%), and the OS was 83% (95% CI, 58%–100%) with a median follow-up of 27 months (7–57 months). The total number of CD19-expressing cells decreased with an increasing CMR rate. CD19 CAR T cells survived for up to 40 months, whereas CD19+ FTCs vanished in 8 patients 3 months after the last infusion. These findings merit further evaluation and could form the basis for the development of an allo-HSCT-free consolidation paradigm.
-END-
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