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血液移植并发症经验谈

2021-05-11作者：论坛报小编辑经验

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血液移植并发症经验谈

作者：冀学斌山东大学齐鲁医院

董孝媛山东大学齐鲁医院

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗许多血液恶性疾病的有效方法，约50%接受allo-HSCT的患者会出现移植物抗宿主病（GVHD），是除原发疾病外导致HSCT患者死亡的最大原因。

allo-HSCT肺部并发症—闭塞性细支气管炎（BO/BOS）

1、Allo-HSCT移植后发生BO危险因素

BO一般发生在移植后3个月，发生BO 主要危险因素包括：(1)与GVHD相关，尤其是慢性GVHD（cGVHD）；(2)患者或供者年龄较大，供者为女性；(3)患者移植前疾病处于进展期；(4)患者有间质性肺炎史或移植前FEV1／FVC下降；(5)血清免疫球蛋白水平偏低；(6)移植后使用甲氨喋呤对粘膜上皮的直接损伤；(7)移植反复呼吸道病毒感染；(8)清髓性allo-HSCT，可能高剂量预处理造成的组织损伤。

2、2014年美国NIH修订BOS诊断标准

(1)肺活检病理诊断：小气道纤维沉积或小气道满足BOS诊断标准；

(2)无肺活检病理时临床诊断标准：

①FEV／肺活量<0．7，或<90% CI／[FVC或SVC二者最大值]；

②FEV占预计值%<75%，与2年以内及移植前比较，FEV不可逆下降≥10%；

③根据临床表现、影像学和病原学检查可除外感染；

④存在以下表现之一：确诊慢性GVHD；或呼气相CT可见空气陷闭征；或高分辨率CT可见小气道壁增厚或支气管扩张；或肺功能显示气体陷闭，残气量占预计值％>120％；或残气量／肺总量升高>90%CI。

3、移植后BO概述

移植后BO常伴发潜在的cGVHD。早期症状包括如干咳、呼吸困难、喘鸣，无发热(除合并感染)，约20%患者无明显症状。进展阶段症状主要有渐进的呼吸困难，体力活动明显受限。除了肺部体征外，患者有cGVHD表现，如皮肤干燥，眼干、口干等。有少数患者起病急骤，在几个月内病情恶化致呼吸衰竭死亡。临床上将这类临床表现、影像学、肺功能检查基本符合BO的疾病统一命名为闭塞性细支气管炎综合征（BOS）。

肺功能检查是诊断、监测BO病情发展和疗效的主要指标之一。CT扫描提示有空气潴留、支气管扩张、支气管壁增厚、气道的不规则和扩张，以及马赛克征。HRCT表现：直接征象-管扩张、管壁增厚、官腔阻塞；间接征象-马赛克征。肺活检是BO诊断的金标准，但在临床开展有一定局限。

BO治疗可采用FAM三联（氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特钠）联合全身性激素。积极治疗仅有8%-20%肺功能可得到改善，多数出现不可逆AFO（FEVl／FVC<70%）。绝大多数出现呼吸衰竭，部分因反复感染出现支气管扩张，病死率14%-100%，平均65%，多数死于肺部感染。2年存活率占44%，5年存活率仅占13%。

激素抵抗型aGVHD的治疗选择

1、激素抵抗型aGVHD（SR-aGVHD）概述

接受alloSCT患者约50%出现GVHD，HLA匹配同胞移植后死亡17%由GVHD引起，无血缘相关供体移植后死亡原因中GVHD约占20%。急性GVHD发病机制复杂：移植前预处理阶段损伤组织使炎性因子释放，激活受体APC，活化供体T细胞，使其增值并分化成不同亚群，最终迁移到靶组织引发破坏（迁移至肠道引发腹泻，至肝脏引起胆红素增高）。

2、SR-aGVHD治疗药物选择准

(1)喷司他丁（腺苷脱氨酶抑制剂）

一项临床I期喷司他丁剂量升级的治疗难治性急性GVHD研究中，入组23例经活检证实的II-IV度难治性急性GVHD（甲强龙≥2 mg/kg·d治疗48h后疾病仍进展或同样剂量甲强龙治疗4天后无改善）患者。起始静脉注射剂量为1 mg/m2·d。治疗28天后评估喷司他丁治疗疗效和耐受性，64%难治性急性GVHD患者达到完全缓解。

(2)芦可替尼

芦可替尼治疗GVHD显著减少肿瘤浸润。REACH 1试验中，73.2%患者在治疗期间任意时间中表现出缓解（CR，56.3%），所有患者中位总生存期232.0天。REACH2中加入了对照组，芦可替尼组28天后总体反应率62.3%（对照组39.4%）。

(3)托珠单抗

一项托珠单抗药物研究，入组8例SR-GVHD（6例aGVHD、2例cGVHD），3-4周/次托珠单抗治疗，评估其治疗激素耐受难治性GVHD疗效，67%患者得到缓解。

(4)ATG

李教授集合临床经验指出ATG在预防cGVHD中效果显著。一项回顾研究显示，入组58例接受ATG治疗SR-aGvHD，患者初始接受2 mg/kg·d甲强龙治疗后出现激素抵抗，之后接受ATG治疗，中位治疗时间9天，最小回访1年或直至患者死亡，评估ATG治疗SR-aGVHD疗效。值得注意的是，其在治疗皮肤GVHD中79%患者得到改善。

(5)MSC

一项前瞻性、开放标签、非随机性、多中心研究，入组47例难治性aGVHD，28例接受MSC治疗，19例未接受MSC治疗，MSCs中位剂量1x106cell/kg，中位给予4次剂量/患者，评估MSC治疗难治性aGvHD，其中MSC组患者缓解率75%（对照组42.1%，p=0.023）。一项META分析研究结果显示：通过MSC治疗，6月生存率为63%，生存率不受年龄、MSC培养介质、MSC剂量影响。

(6)巴利昔单抗

在纳入1999年12月-2001年8月间因SR-aGVHD采用巴利昔单抗治疗的17例进行外周血基因造血干细胞移植患者，患者中位年龄39岁aGVHD达II-IV级，且类固醇激素≥2mg/kg·d抵抗至少3天开始加用巴利昔单抗治疗。中位随访157天，主要研究终点：疗效和安全性。结果显示巴利昔单抗在SR-aGVHD缓解率高（71%），安全性好。

另一项回顾性研究显示巴利昔单抗对III-IV级SR-aGVHD总体缓解率高达82%，中位缓解持续时间38天，以皮肤缓解最优。

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