福建省肿瘤医院 林榕波教授

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师

福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员

全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

ASCO会员

2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

 大型Ⅲ期临床研究CORRECT和CONCUR结果发表在The Lancet Oncology，数据显示中国人群手足皮肤反应（HFSR）发生率高于欧美人群。其中，CORRECT研究显示全球整体人群1~3级HFSR发生率为47%，CONCUR研究数据显示中国患者HFSR发生率为73%。然而，具体而言，CONCUR研究纳入的患者人群中，一般身体状态（PS）评分为1分的人群占比更高，体能状态较CORRECT研究更差，可能会增加HFSR发生风险，但3级HFSR发生率在两个研究中分别为16%和17%，无明显差异。此外，CORRECT研究和CONCUR研究在整体毒性反应方面，所有级别毒性发生率为93% vs 92%，3级和4级毒性发生率分别为51% vs 49%、3% vs 4%，没有显著差别；高血压发生率分别为28% vs 23%，3级高血压发生率分别为7% vs 11%，差异较小；疲乏发生率分别为47% vs 17%，3级疲乏发生率分别为9% vs 3%，亚洲人群中更低。从以上数据可以看出，除HFSR发生率外，瑞戈非尼在亚洲人群中的整体毒性并未比欧美人群更高，临床应用中需正确看待瑞戈非尼的毒性反应。

本病例为双原发灶结肠癌患者，相比单原发患者病情更复杂，且两个原发肿瘤之间的生物学行为及分子分型也可能存在差异，为临床疾病诊断和后续治疗，尤其是靶向治疗药物的选择，带来一定的困难和挑战。患者开始时只对其中一个原发病灶进行了基因检测，提示为RAS/ RAF野生型，给予西妥昔单抗联合化疗，由于治疗反应不符合RAS/ RAF野生型的生物学行为，遂再次进行双原发灶基因检测，发现二者之间基因类型完全不同，一个为APC基因突变，而右半结肠病灶为RAS基因突变，西妥昔单抗治疗疗效较差。此外，外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）同时检测到两种基因突变类型，提示患者肝、肺转移病灶可能是两个原发灶同时转移共存，因此为患者更换为可同时覆盖RAS/RAF野生型和突变型的贝伐珠单抗治疗，病灶很快缩小，最终达到PR。

瑞戈非尼已被获批用于晚期CRC三线治疗，国际获批标准剂量为160 mg，但由于存在个体差异，这一剂量在中国人群是否适用仍需进一步探索。为此，周爱萍教授牵头开展了两项真实世界研究，一项为中国医学科学院肿瘤医院单中心回顾性研究，累计入组114例晚期结直肠癌患者，主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）和安全性。其中30%多的患者使用80 mg剂量，60%以上患者使用120 mg和160 mg剂量，不同剂量组OS存在显著差异，120 mg剂量组OS最长，达到16.7个月，80 mg和160 mg剂量组分别为7.2和9.5个月。不同剂量组生存时间产生差异的原因，一方面可能是由于使用剂量影响药物疗效，另一方面可能与不良反应相关，160 mg剂量不良反应较重，患者依从性差，停药率高，从而影响最终获益。另外，对于疾病进展的患者，继续瑞戈非尼治疗相比停药患者可明显延长OS，鉴于其中部分患者采用瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗，可能提示对于瑞戈非尼治疗进展的患者，后续联合PD-1单抗治疗或可提高疗效，得到更多获益，但由于研究中相关病例较少，仍有待大规模随机对照试验（RCT）进一步证实。另外一项多中心临床研究，纳入来自中国医学科学院肿瘤医院、江苏省肿瘤医院和青岛大学附属医院的372例晚期结直肠癌患者，其中多数患者使用剂量为120 mg，OS达14.1个月，且安全性和依从性较好。根据目前国内外研究显示，120 mg可能是中国人群最适合剂量，可同时兼顾疗效并降低不良反应，使患者获益最佳。