药物代谢的部位包括肝脏、胃肠道、血液、肺、皮肤、肾脏、脑等。其中，肝脏是药物代谢的主要部位和最重要器官。药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四种类型。氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，主要涉及细胞色素P450酶系(cytochrome P450, CYP)；结合反应为Ⅱ相代谢，主要涉及尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶、谷胱甘-S-转移酶、磺基转移酶、N-乙酰转移酶等。通常情况下，一种药物要经过多个药酶代谢，仅仅少数药物经单一的药酶代谢。

一些药物与其他药物联合应用后，可促进酶的合成，抑制酶的降解或药物之间与代谢酶竞争结合，导致药物的代谢发生变化。根据对药物代谢酶的作用结果，我们将药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其他药物代谢的作用称为药物代谢的酶诱导作用或酶促反应，该药物称为酶诱导剂。而药物具有引起药酶活性或浓度降低，抑制药物本身或其他药物代谢的作用称为酶抑制作用，该药物称为酶抑制剂。

在药物相互作用中，代谢被改变的药物称为受变药，促使其他药物代谢改变的药物，称为促变药，包括酶抑制剂和诱导剂。

代谢环节的药物相互作用是药动学相互作用的重要环节，一直都是人们关注的重点，它与临床合理用药密切相关。

人体内主要的药物代谢酶是CYP，它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，催化内源性物质和包括药物、毒素在内的外源性物质的生物合成或降解，是人体内最重要的药物代谢酶，占全部代谢酶的75％。

据估算，大约有60％的处方药需经过CYP酶代谢，主要是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五种，占CYP酶的95%。其中大约55%的药物经CYP3A4代谢，20%经CYP2D6代谢，15%经CYP2C9和CYP2C19代谢。另报道，90％的药物氧化是由CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4六个酶介导的。

CYP通过对其底物药物的氧化、还原和水解，转化为活性代谢物（主要为前体药物）发挥药效或代谢为无活性的水溶性代谢物从体内消除。许多药物通过酶诱导或酶抑制增加或降低CYP的活性，进而影响药物的代谢和消除，从而成为不良药物相互作用的主要来源。

CYP抑制剂与底物药物联合应用时，CYP酶活性被抑制，使底物药物的血药浓度或血药浓度曲线下面积AUC增加（有时会增加数倍乃至数十倍），使药物疗效增强，同时会引起毒性反应。这对于治疗窗比较窄、不良反应大的底物药物的影响尤其显著。如异烟肼、氯霉素、香豆素类药物作为CYP抑制剂可抑制苯妥英钠代谢，使苯妥英钠血药浓度增高，引起中毒。

相反，CYP诱导剂与底物药物联合应用时，CYP酶活性增强，药物代谢加快，使底物药物的血药浓度或血药浓度曲线下面积AUC降低，导致其疗效降低，甚至无效。如巴比妥类药物是一种很强的酶诱导剂，可诱导CYP3A4、CYP2B1、CYP2B4、CYP2C6、CYP2C9，促进60多种药物代谢。与华法林合用，可加速华法林的代谢和排泄，使其抗凝血作用减弱，合用时必须加大华法林剂量。当停用巴比妥类药物，如果华法林未及时减量，往往引起抗凝血作用过度而出血，严重时可危及生命。

因此需要对药物的代谢性相互作用进行预测和评价，考虑是否需要调整给药方案，校正给药剂量或进行治疗药物浓度监测。

临床常见的CYP底物药物与抑制剂或诱导剂见表1。

CYP底物药物与其抑制剂（或诱导剂）联合应用所产生的代谢性相互作用有时会带来严重的不良反应或使治疗失败。如无镇静作用的抗组胺药特非那定和阿司咪唑以及胃肠动力药西沙必利，都已从美国市场撤回，原因是这些药物的代谢被其他药物抑制，导致产生危及生命的心律失常。钙通道阻滞剂米贝拉地尔1998年也被从美国市场撤回，因为它是一个强有力的酶抑制剂，导致其他心血管药物的毒性水平增加。

尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶（UGT）是人体内除CYP外，能够结合内源性物质（如胆红素、类固醇激素、胆汁酸等）和外源性物质（如药物、食物、致癌物质）的另一代谢酶超家族，是重要的Ⅱ相结合酶。研究证实，UGT底物药物，如对乙酰氨基酚、可待因、齐多夫定、卡马西平、劳拉西泮和普罗帕酮等药物的葡糖醛酸化过程能够被合用的UGT抑制剂（他克莫司、环孢素、去甲替林、双氯芬酸、丙磺舒等）抑制或UGT诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、口服避孕药等）促进，导致药物浓度降低或升高。因此，了解UGT介导的药物相互作用具有重要的临床意义。

处方审核基础知识之药动学相互作用（一）

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来源：人卫药学 节选自《药师处方审核基本技能与实践》