11月20~22日，由南京大学医学院附属鼓楼医院举办的“第九届南京鼓楼消化及消化内镜论坛”在南京召开。南京鼓楼消化及消化内镜论坛已成功举办了八届，为消化及消化内镜技术发展提供了重要的交流平台。

在学术报告环节，南京市第一医院消化科张振玉教授以“根除Hp方案的变迁”为题，进行了一场精彩报告。

张振玉教授

Hp根除治疗的方案

张振玉教授介绍，《第五次全国幽门螺杆菌（Hp）感染处理共识报告》对Hp的根除指征进行规定，其中2条为强烈推荐意见，10条为推荐意见。目前，根除Hp的方案为质子泵抑制剂+铋剂+两种抗生素，治疗10天或14天。

PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等。其在根除Hp中的作用为抑制胃酸分泌，提高pH，降低抗生素MIC，降低胃液容量，提高胃内药物浓度，使Hp进入繁殖状态有利于抗生素起效。

铋剂是一种黏膜保护剂，在水溶液及酸性胃液中能形成稳定的胶体分散系。研究者发现，尽管存在高耐药率，但当铋剂加入14天的三联疗法中以后可以提高Hp的根除率。其作用是对耐药菌株感染额外增加30%~40%的根除率。

临床上常用的抗生素有甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、呋喃唑酮、四环素。其中部分抗菌药物的耐药率已很高，近年报道的Hp原发耐药率甲硝唑为60%~70%，克拉霉素为20%~38%，左氧氟沙星为30%~38%，但这一数据存在一定地区差异。

根除Hp方案的变迁

根除Hp的方案从单药、二联、三联发展到现在的四联方案，根除疗法有序贯疗法、伴同疗法、镶嵌疗法、改良二联疗法等。

单一抗生素对Hp的根除率为0~20%，单一铋剂对Hp根除率亦不足20%，单一PPI在体内对Hp感染治疗无效。

含铋剂的二联疗法为铋剂+阿莫西林/替硝唑/克拉霉素等，这种疗法Hp的根除率变动范围很大，在32%~81%之间。

含PPI的二联疗法为奥美拉唑+阿莫西林/克拉霉素，或兰索拉唑+阿莫西林。PPI和抗生素的不同剂量、不同用法、不同疗程治疗结果悬殊，Hp根除率在31%~80%。早期二联疗法有很多局限性，包括PPI给药频率大多仅为1~2次/日，不能达到足够的抑制胃酸条件，是Hp处于休眠期而非活化期，不利于阿莫西林等抗生素发挥杀菌作用。该疗法因根除率未达到预期效果，逐渐被以PPI为基础的三联疗法取代。

含铋剂的三联疗法通常为铋剂+四环素/阿莫西林+甲硝唑/替硝唑的组合。含铋剂的三联疗法对甲硝唑敏感的Hp菌株感染者的根除率＞90%，而耐药菌株感染者降至50%~70%，甚至更低。这一疗法的缺点是患者依从性差，20%的患者可能发生腹泻、恶心，在未完成疗程前退出治疗。

含PPI的三联疗法为PPI+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑/四环素，药物剂量采用标准剂量，疗程为7天，其优点为疗效由于含铋三联和PPI二联疗法，副作用发生频率明显低于含铋三联。但这种疗法也有局限性，随着Hp对抗菌药物耐药率的上升，标准三联疗法疗效呈下降趋势，根除率低于80%。Maastricht Ⅴ共识认为，克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除失败的最主要原因。在克拉霉素耐药率＜10%的地区，如荷兰、瑞典、爱尔兰、马来西亚等，标准三联疗法的根除率＞90%。我国克拉霉素的耐药率较高，标准三联疗法根除率低于或远低于80%，标准三联疗法应淘汰或至少不适合在我国大部分地区使用。

经典的含铋四联疗法为铋剂+PPI+四环素+甲硝唑。研究显示，采用（枸檬酸铋钾300 mg bid+奥美拉唑20 mg bid+四环素750 mg tid+甲硝唑400 mg tid）10天方案根除Hp，根除率72.9％，且无一例发生不良反应。

这一疗法也在共识中被推荐使用。2012年， Maastricht Ⅳ共识推荐在克拉霉素耐药率高于15%~20%的地区将含铋剂四联疗法作为一线方案。2012年我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告将含铋剂四联疗法作为首次根除Hp的首选方案，推荐疗程为10天或14天。目前，推荐7种含铋剂的四联方案。（图1）

图1 目前推荐的7种含铋剂四联方案

其他非阿莫西林抗生素组合还包括四环素+呋喃唑酮，但这一组合的相关数据较少，有研究表明，四环素+呋喃唑酮+PPI+铋剂可获得91.7%的Hp根除率。

序贯疗法又称10天疗法，是由意大利De Francisco等提出的Hp根除方案。

前5天：标准剂量PPI+阿莫西林1 g bid；后5天：标准剂量PPI+替硝唑500 mg bid+克拉霉素500 mg bid。

但序贯疗法并未在我国多中心、大样本研究中显示出优势。

PPI标准剂量+阿莫西林1 g bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑500 mg bid。Maastricht Ⅳ共识提出，对于不易获得铋剂的国家和地区，伴同疗法可作为根除Hp的一线方案。因伴同疗法同时应用3种抗菌药物，一旦治疗失败，补救措施中抗菌药物的选择将受限，因此国内共识未推荐此方案。

混合疗法是Hsu等提出的一种新治疗方法，这种方法包括两步：7天双联疗法（标准剂量PPI+阿莫西林1g）和7天四联疗法（标准剂量PPI+阿莫西林1 g + 克拉霉素500 mg + 甲硝唑500 mg），均为2次/日。但这种疗法应用并不广泛。

包括两种方案：PPI（雷贝拉唑/艾司奥美拉唑）+阿莫西林，和伏诺拉生+阿莫西林

机制：有些抗生素的（最小抑菌浓度）MIC值与pH值有关，pH值越高，MIC就越低。因此，抑酸成为二联疗法的基石，当胃内pH值升高时，可以使对酸敏感的阿莫西林更加稳定，并且显著降低其MIC值，同时还能增加阿莫西林在胃内的药物浓度，从而保证其药效。PPI半衰期短，不同PPI半衰期介于0.5~2.1h，因此需要多次给药才能维持抑酸强度，并在一定程度上克服CYP2C19基因多态性的影响。阿莫西林杀菌效应主要取决于血浆浓度超过MIC的持续时间，其很快就被吸收入血浆，但是在6~8h后即被排出体外，给药3次/日或者4次/日才能使血浆浓度超过MIC的时间最长，从而达到最佳的杀菌效果。

优势和不足：研究显示，改良的二联疗法Hp根除率与铋剂四联疗法相当，不良反应更少，并且治疗成本更低，依从性更高。但该疗法缺乏对患者长期安全性的随访研究，改良二联疗法不合适青霉素过敏患者。

此外，张振玉教授还介绍了一些其他根除Hp的治疗方案。例如基于利福布汀的伏诺拉生的三联疗法，青霉素过敏患者的头孢呋辛替换方案、聚普瑞锌联合克拉霉素三联疗法、含铝碳酸镁的四联方案等。

张振玉教授提到，Hp根除治疗并非千人一面，可以根据药敏结果选择的两种敏感抗生素联合艾司奥美拉唑、枸橼酸铋钾的四联个体化2周治疗方案。PP分析显示，个体化治疗的根除率为92.1%，显著高于经验性四联根除率（85.8%） (P＜0.05)。（图2）

图2 我国6部共识意见推荐的经验治疗方案

在报告的最后，张振玉教授谈到，希望能找到有效的PPI/钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)+1种新型抗生素的联合治疗方案或单一剂型的治疗方案，也希望Hp的疫苗可以早日上市。理想的Hp根除方案是价廉、简单、不良反应少、根除率高，希望这种方案可以早日问世。

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