本期主讲人 金克敏 副主任医师

CRLM患者接受FOLFOXIRI方案化疗对比两药方案可获得更高的ORR及转化切除率，但是更强的化疗可能会引起更重的肝损伤，从而增加肝切除的风险。因此有必要明确术前FOLFOXIRI方案化疗对比FOLFOX/FOLFIRI方案化疗对CRLM患者术后结果的影响。近期，来自美国、法国及意大利三个知名的肝胆中心的回顾性研究对这个问题进行了探讨。下面分享给大家。

回顾性收集2010.01-2021.12在美国三家中心连续接受首次根治性肝切除CRLM患者的临床病理资料。从中挑选接受术前一线化疗的患者。化疗方案仅限于FOLFOXIR、FOLFOX及FOLFIRI。

在纳入的1711例患者中，160例（9.3%）接受了三药方案术前化疗，1551例（90.6%）接受了二药方案术前化疗。与接受二药方案治疗的患者相比，接受FOLFOXIRI方案治疗的患者年龄更小（中位年龄55岁对59岁）。与接受双药方案治疗的患者相比，接受FOLFOXIRI方案治疗的患者同时性结直肠癌转移的比例更高（93.7%对78.7%），结直肠癌转移灶数量更多（中位4个对 2个），肝转移灶更大（中位2.7 cm对 2.5 cm），中位TBS也更高（5.6对4.1）。两组患者的术前化疗中位数周期均为6个。FOLFOXIRI方案组和双药方案组接受靶向治疗的比例相似（分别为75.0%和75.4%）。

FOLFOXIRI组和双药方案组的术中结果分别如下：大范围肝切除术率分别为44.4%和35.3%；肝脏优先切除率分别为28.7%和15.0%；估计中位失血量数分别为300毫升和200毫升；术中输血率分别为8.1%和4.4%；手术时间中位数分别为400分钟和300分钟。在FOLFOXIRI组和双药方案组中，90天死亡率分别为1.2%和0.6%，90天重大并发症发生率分别为13.3%和10.0%。在肝脏并发症方面，接受FOLFOXIRI方案治疗后，术后胆漏的发生率高于接受双药方案治疗后（10.0%对4.6%），B级胆漏（6.9%对3.5%）和C级胆漏（1.2%对0.06%）的发生率存在显著差异。另一方面，FOLFOXIRI组和双药方案组的PHLF发生率相似（分别为3.7%和6.1%）。在重大并发症和90天死亡率方面，未观察到中心效应。

多因素logistic回归模型提示：术前化疗周期数>6、同期手术、大范围肝切除术以及手术时间>300分钟，均与重大并发症独立相关。

平均随访39.0个月后，接受FOLFOXIRI方案治疗的患者1年、3年和5年OS率分别为97.0%、84.7%和66.6%；接受双药方案治疗的患者分别为95.4%、73.3%和56.4%。接受FOLFOXIRI方案治疗的患者中位OS为75.8个月，而接受双药方案治疗的患者中位OS期未达到。对于整个队列而言，中高TBS、同时存在肝外转移、R1切除和RAS突变是OS的独立危险因素。

在中高TBS患者的亚组生存分析中，接受FOLFOXIRI方案的患者5年OS率显著高于接受双药方案的患者（67.6%对 50.1%）。多因素分析证实：同时存在的肝外转移、R1切除和RAS突变是OS的独立危险因素。此外，接受FOLFOXIRI方案与OS改善独立相关（p=0.038）。

本研究比较了接受三药联合化疗与二药联合化疗后因CRLM行肝切除术患者的结局。术前接受FOLFOXIRI方案化疗后行CRLM切除术与术前接受二药联合化疗后行CRLM切除术的围手术期并发症发生率和死亡率相似。尽管接受三药联合化疗的患者疾病分期更晚，但其OS与接受二药联合化疗的患者相似。值得注意的是，在疾病负担较高的患者中，FOLFOXIRI方案似乎与生存期改善相关。多项比较FOLFOXIRI与双药方案（FOLFOX和FOLFIRI）的II期和III期随机临床试验表明，强化一线化疗对转移性结直肠癌患者有益。在FOLFOXIRI方案中加入贝伐珠单抗也已成为标准做法。值得注意的是，一项对五项临床试验的荟萃分析证实，与双药方案加贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI加贝伐珠单抗显著提高了转移性结直肠癌患者的无进展生存期、客观缓解率和R0切除率。

尽管针对CRLM的FOLFOXIRI方案已得到广泛研究，但现有研究均聚焦于该三药联合方案的安全性和有效性，报告了治疗反应、切除率及手术根治性，却未涉及术后结局和长期生存情况。虽然通过积极化疗缩小肿瘤的益处已得到广泛认可，但仍缺乏关于这些患者接受肝切除手术风险的证据。评估术后并发症对生存的影响尤为重要，因为最近一项纳入41项研究共12,817例患者的系统综述和荟萃分析提示：术后并发症对接受CRLM切除患者的长期生存和复发率均有显著负面影响。

最近一项对2010年至2021年间接受mCRC治疗的36,056名患者的电子健康记录的分析显示，三药化疗方案更常用于年轻患者，尤其在一线治疗中。本文的结果也证实了这一点。我们发现，与接受二药方案治疗的患者相比，接受FOLFOXIRI方案后接受切除术的患者实际上年龄更小，合并症更少，且肝肿瘤负荷更高。此外，值得注意的是，接受FOLFOXIRI方案治疗的患者中，同时性肝转移且需要先进行肝脏手术患者的比例显著高于接受二药方案治疗的患者。FOLFOXIRI组患者疾病分期更晚的进一步证据包括：其接受大范围肝切除术的比例更高、手术时间更长、术中输血的比例更高。

术后90天死亡率或90天重大并发症发生率方面，FOLFOXIRI组与双药方案组之间未发现显著差异。最重要的是，两组在PHLF发生率方面无差异。然而，接受术前FOLFOXIRI治疗的患者术后胆漏发生率显著更高，这一发现需要进一步研究以确认或排除因果关系。虽然未发现90天死亡率或90天重大并发症发生率方面存在中心效应，但需要强调，短期结果的差异可能反映了患者所接受手术的类型以及不同外科医生/中心的技术倾向。本研究的结果支持了FOLFOXIRI给药后肝脏切除术的安全性，因为与双药方案后的风险相比，手术风险并未增加，且与既往研究报告的风险一致。多因素分析显示：同期切除、大范围肝切除术、手术时间更长以及术前化疗超过6个周期是术后重大并发症发生的主要独立危险因素。

生存分析显示，接受FOLFOXIRI术前化疗的患者生存期更长，虽然这一差异无统计学意义。即使接受FOLFOXIRI治疗的患者具有不良预后特征，包括较高的同时性结直肠转移率和较高的中位TBS，这些结果需要通过比较分析进行进一步验证，特别是两组患者在临床特征和突变特征都相匹配的情况下。尽管如此，即使在考虑了各种偏倚因素后，接受FOLFOXIRI治疗的患者中位生存期约为76个月，5年总生存率（OS）为66%，这一结果仍然非常鼓舞人心。对中高TBS亚组患者的分析显示，三药方案与预后改善相关。这证实了疾病负担较高的患者从FOLFOXIRI治疗中获益最大。

本研究存在若干局限性。首先，其回顾性设计可能引入了的混杂因素。无法获得患者初始化疗的可靠信息，且无法确定最初不可切除患者的比例。此外，由于三药和二药方案在临床上不可互换，因此无法进行平衡或匹配分析，从而违反了正性（重叠）假设，导致权重极端且估计值不稳定。在本研究中，违反这一假设，加之组间明显不平衡以及不可忽视的关键协变量数据缺失，损害了匹配方法的可行性和可靠性。

本研究是首个探讨接受三药术前化疗对比双药术前化疗CRLM患者术中及术后结果的研究。结果提示：三药联合化疗不会显著增加手术风险，是晚期疾病患者的一种安全治疗选择，这表明积极的术前治疗并不排除患者接受根治性手术和获得长期生存的可能性。