免疫球蛋白（Ig）是一种液体或冻干血液产品，是浆细胞分泌的糖蛋白，含有大量非特异性抗体，与在正常成人血浆中发现的抗体相同。每个免疫球蛋白分子单体由相同的重链和轻链对组成，它们由静电力和二硫化物键结合在一起。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）在脓毒症治疗中的作用机制包括：①病原体和毒素的识别和清除；②抑制上游介质的基因转录；③清除和抑制炎症下游介质的转录基因；④抗原中和；⑤Fc受体对吞噬细胞的阻滞；⑥Fc受体表达的调节；⑦细胞因子反应的调节；⑧免疫细胞功能得调节。

20世纪80年代，IVIg首次被报道用于治疗一系列脓毒症链球菌感染的动物模型，结果提示IVIg能提高脓毒症动物的存活率，其机制可能是通过人中性粒细胞的吞噬和杀灭细菌的作用来实现的。之后进行了一系列动物与临床试验，所得结论褒贬不一。近年来，免疫球蛋白辅助治疗脓毒症的研究越来越多，但患者是否从中获益一直存在争议。

虽然Ig辅助治疗脓毒症的研究较多，但结果异质性较大，这些异质性也可能是脓毒症患者临床试验失败的部分原因。IVIg辅助治疗脓毒症治疗的异质性不仅包括感染特征（微生物的类型和毒力以及感染部位）和患者特征（例如年龄、并发症和遗传背景）异质性，还包括每个患者在不同时期的免疫状态的异质性：炎症激活、免疫抑制及不同的转换时间。

由于Ig有抗炎及免疫调节作用，多克隆Ig似乎是一种治疗脓毒症的有希望和潜力的方法。资料显示，早期、大剂量的Ig辅助治疗脓毒症可能会降脓毒症患者的APACHEⅡ评分和SOFA评分，缩短机械通气时间和入住ICU时间，纠正凝血功能障碍及改善严重脓毒症患者预后。尤其是富含IgM的免疫球蛋白效果更佳，可降低患者28 d死亡率。

Ig对脓毒症及脓毒症休克的治疗效果与干预时机、给药剂量及疗程也有一定关系。高炎症状态患者应尽快进行IVIg治疗，而且越早越好，特别是IgM水平低和炎症负荷高的脓毒症休克患者，应该24 h内给药，早期应用IVIg可降低患者死亡风险。高剂量较低剂量Ig更能清除炎症反应。200 mg/kg仅足以替代血清中降低的Ig水平，要发挥免疫调节效应，可能需要大于500 mg/kg的剂量，疗程至少为2～5 d。单次IVIg较分次IVIg治疗更早改善病情和炎症反应。

需要指出的是，大多数IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克的临床试验证据级别及质量均偏低，而且包括许多具有高偏倚风险的研究以及小样本量的单中心试验、随机化的不确定性、分组和盲法的不同、给药方案和治疗持续时间的差异、对照组的不一致性等。许多meta分析也显示，在排除高风险偏倚研究后，IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克患者的死亡率可能并无明显降低。

IVIg作为脓毒症的支持疗法并非没有风险，其相关不良反应包括发热、头痛、血栓栓塞事件、肾功能不全、无菌性脑膜脑炎、过敏反应等，有一些患者甚至会出现高黏滞综合征等严重不良反应。

脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起，大多数脓毒症患者迅速表现出严重的免疫抑制，且与预后密切相关。这使得刺激并提高脓毒症患者免疫功能的治疗策略成为可能。

免疫调节疗法的重点在于机体免疫状态的调节和如何才能精准靶向治疗。免疫学监测有助于以个性化和及时的方式预防或治疗脓毒症，也可以帮助改善脓毒症的结局，比如通过测量内源性Ig水平早期发现可能会发生不良结局的高风险个体，帮助临床医生更好地把握接受免疫治疗的群体及掌握治疗时机等相关治疗信息，使脓毒症免疫治疗更加个体化、精准化。

总体而言，IVIg辅助治疗脓毒症/脓毒症休克的影响（有利和不利）之间的平衡仍然非常不确定；而且，IVIg的代价也相对昂贵，成本效益比偏低，并可能降低社会群体健康的公平性，这也限制了它在中低收入经济体国家的可行性。基于此，临床医生可能会考虑避免在脓毒症/脓毒症休克患者中常规使用IVIg。解决上述问题需要大型、多中心、设计科学的RCT研究来确证IVIg辅助治疗脓毒症的临床效果。

作者：解放军总医院第六医学中心 韩志海、张丽丽

本文转发自重症肺言