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2025年，痴呆及认知障碍领域继续保持快速发展势头。华山团队立足于临床实践，在疾病发病机制、早期预防及诊治方面等取得了一系列重要突破。其中包括首次发现神经退行性疾病原始创新靶点FAM171A2、提出基于人工智能（AI）的最佳痴呆预防“MODERN膳食方案”、 全面绘制人类健康与疾病蛋白组和代谢物组图谱以及开展全球最大规模仑卡奈单抗真实世界研究等。这些成果进一步深化了对痴呆病理机制的认识，同时为早期诊断、疾病监测及新型治疗靶点开发提供了扎实的科学依据。

复旦大学附属华山医院认知障碍亚专业组将对本年度华山团队在该领域中的标志性研究成果进行系统梳理与回顾。

在致病机制方面，郁金泰教授团队基于超百万人群队列发现帕金森病等神经退行性疾病全新风险基因——FAM171A2，其编码蛋白在帕金森病患者脑内表达增高，并与α-突触核蛋白（α-syn）聚集物水平显著相关。

进一步机制研究发现该蛋白可通过特异性识别病理性α-syn，促进病理蛋白跨神经传播及神经退行性改变，而FAM171A2敲除起保护作用。此外，团队还基于AI辅助的高通量药物筛选，发现了具有潜在治疗帕金森病作用的候选小分子药物，相关研究成果发表在Science杂志^[1]。

郁金泰教授团队还构建迄今全球最大规模血浆蛋白质组-表型关联图谱，基于UK Biobank 53026名参与者、近2920种血浆蛋白以及长达15年随访数据，系统揭示168100条“蛋白-疾病”关联和554488条“蛋白-健康”特征关联。

在阿尔茨海默病（AD）领域，发现CEND1等蛋白与疾病显著相关，其表达升高加速AD进展。该图谱为解析AD等疾病发病机制提供了丰富的研究新靶点，并为疾病早期诊断、风险分层提供依据，成果发表于Cell杂志^[2]。

通过整合73万人的遗传大数据与基因编辑动物模型，郁金泰教授研究团队首次揭示MS4A6A/Ms4a6d能对小胶质细胞“保护性功能”与“促炎功能”两方面同时进行精确调控。该发现挑战了传统相关性研究中对MS4A6A促进AD发展的猜想，为开发新一代AD治疗药物开辟全新路径，相关成果发表于Molecular Neurodegeneration杂志^[3]。

团队还基于DTI-ALPS指数开展的全基因组关联分析（GWAS）系统揭示了类淋巴系统清除功能与AD等神经退行性疾病的遗传关联。研究确定了17个与ALPS指数相关的独特全基因组显著位点和161个候选基因，并通过遗传相关性和多基因重叠分析表发现ALPS指数、脑室容积和脑脊液tau蛋白水平之间存在共同的遗传机制。该成果增强了对ALPS指数遗传学的理解，并为进一步研究贯穿生命周期的类淋巴清除活动的神经生物学机制提供了新见解，相关成果发表于Nature Communications杂志^[4]。

依托AI驱动的大数据研究新范式，华山痴呆及认知障碍研究团队系统揭示了饮食习惯、身体活动和生命早期因素作为痴呆新型可调控危险因素的重要价值。

在饮食方面，郁金泰教授团队创新性地运用机器学习方法，对22万名参与者的膳食数据进行深度分析，首次构建出包括绿色蔬菜、浆果、柑橘类水果、禽肉、蛋类、马铃薯、橄榄油等8类核心食物构成的最佳痴呆预防“MODERN膳食方案”，为痴呆预防提供了基于AI的精准营养策略，研究成果发表于Nature Human Behaviour杂志^[5]。

团队进一步发现较高的膳食炎症指数（DII）及长期高盐摄入均与痴呆风险升高显著相关，提示抗炎饮食和限盐在痴呆预防中的潜在价值，成果分别发表于Translational Psychiatry和Journal of Affective Disorders杂志^{[6, 7]}。

在身体活动方面，团队基于加速度计数据的研究表明，保持规律中高强度运动并减少日常久坐时间是守护大脑健康、远离痴呆最简单有效的策略，研究成果发表于Molecular Psychiatry杂志^[8]。同时，还发现身体虚弱与认知下降和痴呆风险升高显著相关，研究成果发表于Journal of Advanced Research杂志^[9]。

在生命早期因素方面，郁金泰教授团队发现母亲围产期吸烟、婴儿出生体重、儿童期身高及身体忽视等因素均与中老年痴呆发病风险密切相关，强调了生命早期干预在痴呆预防中的重要意义，研究成果发表于Journal of Affective Disorders杂志^[10]。

此外，郁金泰教授团队利用暴露组学与孟德尔随机化分析，系统评估了环境暴露对认知功能的广泛影响，识别出多种可干预的环境因素并开发了一个健康生活方式评分，该评分在降低痴呆发病风险方面具有良好潜力，研究成果发表于Alzheimer’s Research & Therapy杂志^[11]。

此外，我科丁玎教授团队联合国内外多个研究团队，系统评估了COVID-19流行对上海社区老年人认知功能和脑结构的影响。研究结果发现，经历COVID-19流行加速了社区老年人认知功能下降和脑萎缩，这一影响在已有AD病理负担或健康脆弱性的群体中更为明显，研究成果发表在The Lancet Regional Health – Western Pacific杂志^[12]。

在痴呆诊断及鉴别诊断标志物方面，郁金泰教授团队研究证实新型第二代示踪剂¹⁸F-Florzolotau PET在诊断不同类型tau蛋白病方面具有优异性能。基于疾病特异性空间模式，¹⁸F-Florzolotau PET成像对AD诊断准确率为97.2%，额颞叶痴呆为95.3%，进行性核上性麻痹为94.7%，皮质基底节综合征为97.7%。该技术使得约19.3%患者的诊断被修正，总体诊断置信度从68.6%显著提升至81.3%，并促使22.2%患者的临床管理策略发生改变。

该研究表明在标准诊断流程中加入¹⁸F-Florzolotau PET成像有助于诊断修正、信心提升及治疗优化，成果发表于Alzheimer's & Dementia杂志^[13]。

在新型血浆生物标志物开发方面，华山痴呆及认知障碍研究团队发现了多个全新的蛋白标志物和代谢标志物。基于多模态脑影像与AI算法建立了量化脑衰老过程的大脑衰老时钟模型，郁金泰教授团队首次发现BCAN、GDF15等13个与脑衰老相关的蛋白质，近1/3的蛋白质在脑衰老早期已发生显著改变；且大脑衰老存在57岁、70岁和78岁三个蛋白质水平变化高峰，分别与代谢/精神健康、脑结构/痴呆卒中风险以及炎症通路密切相关，成果发表于Nature Aging杂志^[14]。

通过全面绘制人类健康与疾病代谢物组图谱，郁金泰教授团队系统揭示了AD等千余种疾病发病前15年的代谢物变化轨迹，特定代谢物对94种既往疾病和81种新发疾病中实现曲线下面积（AUC）>0.8的诊断和预测性能，并构建了一个开放获取的代谢物–健康/疾病资源数据库，为精准医学的实施提供了重要科学依据，成果发表于Nature Metabolism杂志^[15]。

此外，丁玎教授团队发现高水平脑白质损伤、血浆p-tau217及神经丝轻链(NfL)的协同作用可加速痴呆发生，对新发痴呆预测效能极高（AUC=0.93），成果发表于Alzheimer’s & Dementia杂志^[16]。

赵倩华教授团队通过全面整合临床评估、APOE基因分型、多模态影像[磁共振成像（MRI）/PET]和生物样本数据发现，血浆p-tau181水平沿AD连续谱逐步升高，分期敏感性最强；低β淀粉样蛋白（Aβ）42/Aβ40和高p-tau181联合可显著提升AD进展风险预测[风险比（HR）=4.83]，相关成果发表于Alzheimer’s & Dementia杂志^[17]。

郁金泰教授团队联合华东、华南、华北六家医院开展全球最大规模仑卡奈单抗（Lecanemab）真实世界研究，纳入407例中国AD患者，进行11个月随访评估安全性与疗效。结果显示，仑卡奈单抗在中国人群耐受性良好，治疗相关不良反应（ARIA）发生率较低且多为轻中度，随着治疗的推进，大部分症状得到缓解。

治疗6个月后，大部分患者脑内Aβ负荷显著下降，tau病理进展，认知功能稳定。该研究表明，仑卡奈单抗在中国人群中具有良好的耐受性和临床前景，为仑卡奈单抗在中国AD患者中的临床应用提供重要真实世界证据，成果发表于Brain杂志^[18]。

郁金泰团队还通过系统描绘麻痹性痴呆的特征性临床表现和影像学特征，发现其最典型表现为全认知领域损害伴有激越、猜忌等精神行为症状，半数患者同时伴有运动症状；且麻痹性痴呆患者常伴随其他病理改变，11%患者的血或脑脊液中可检测到自身免疫性脑炎抗体，26%患者存在Aβ病理，30%患者总tau蛋白水平升高。

70%患者在华山医院神经内科经标准青霉素或头孢曲松治疗，并联合对症口服药物治疗后主要症状改善，所有患者的症状数量均减少。该研究为麻痹性痴呆诊断与其他痴呆鉴别诊断和治疗提供了新见解，相关成果发表在Brain杂志^[19]。