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重庆医科大学附属大学城医院龚宇/李嘉文教授团队与重庆医科大学基础医学院余维华教授团队，在干细胞领域顶级期刊《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell，IF= 23.3）上发表了一项题为“Human retinal organoids functionally bridge a transected optic nerve in a rat model”的研究。
该研究将人视网膜类器官（hROs）移植至大鼠完全横断的视神经腔内，利用自带神经网络的hROs与宿主轴突建立“接力式”的宿主—移植物耦联模式，从而实现跨损伤区的视觉信息传递。龚宇博士、余维华教授和李嘉文教授为共同通讯作者；龚宇博士为第一作者。
图1
目前，针对严重创伤或全眼球移植所致的视神经完全横断，临床上尚无有效手段能够恢复视觉功能。尽管在刺激神经生长和改善受损微环境方面已取得显著进展，但想让完全横断后的视神经在结构上重新长回去，依然极其困难。因此，亟需探索能够突破物理断层、促进视功能实质性恢复的其他替代策略。
【灵感来源与核心设计】
视神经完全横断后，传统寄希望于轴突“长距离再生”以还原解剖结构的思路在成年哺乳动物中几乎行不通。受近期神经类器官能与宿主形成“嵌合神经系统”的启发，研究团队放弃对解剖结构原样重塑的执念，转向优先考虑“功能重组”。研究团队设计了一种嵌合策略——不追求重建天然的视神经解剖结构，而是致力于在断口处建立一种能够维持神经解剖学连续性的“宿主-移植物复合结构”。基于此理念，研究团队开发了一种名为 hROITON（人视网膜类器官视神经内移植）的创新手术，将体外培养、自带神经元网络的hROs组织，精准填充到大鼠完全横断的视神经缺损腔内，使其充当“活体中继站”，与宿主轴突形成“接力式”耦联，从而跨越物理断层，实现视觉信号的功能性传递。
图2
【研究主要结果】
结构保留：光学相干断层扫描（OCT）成像显示，hROITON组视盘边界更清晰，成功保留了视网膜神经节细胞复合体（GCC）的厚度，且移植部位呈现连续、完全修复的外观。
多维度视觉功能部分恢复：瞳孔对光反射（PLR）揭示hROITON组52.17%的大鼠在红光刺激下恢复了直接对光反射；闪光诱导视神经电位（fONP）记录到了hROITON组清晰的ONP波形；视动反射（OKR）、暗光偏好、视觉威胁躲避以及视觉悬崖等测试均表现出显著的功能恢复。
神经解剖连续性重建：顺行示踪显示，宿主视网膜轴突成功跨越移植区，沿着视神经从视网膜侧向大脑侧投射。
结构化的宿主-移植物偶联：移植的hROs在视神经横断腔内存活并分化为神经元，与宿主轴突（CTB标记）广泛重叠；突触前（Synapsin-1）与突触后（PSD95）标记物紧密共定位，证明形成了实质性的突触连接。此外，宿主GFAP+星形胶质细胞形成桥接样结构引导轴突跨越。这种宿主神经网络与胶质桥的交织，构建了跨越损伤区的“结构化宿主-移植物偶联”，为中继传递奠定了解剖学基础。
化学遗传学验证“中继”依赖性：当注射药物（DCZ）特异性地“关闭”移植物神经元活性时，大鼠的电生理响应及各类视觉行为均出现同步衰减，确凿地证明了视觉功能的恢复依赖于移植类器官作为“中继站”的神经活性。
良好的免疫耐受：单核RNA测序（snRNA-seq）显示，在移植区域未观察到明显的T细胞或巨噬细胞富集，未出现明显的免疫排斥反应或失控的炎症激活。
图3
【研究结论】
该研究首次证明，异位移植人视网膜类器官（hROs）在完全横断的视神经中建立了一种非经典的、中继样的宿主-移植物偶联结构。该结构维持了神经解剖的连续性并支持部分视觉信号跨越物理断层传导至大脑。且发现这种视觉传导依赖于移植神经元的活性。这一全新概念框架为严重视神经损伤，甚至中枢神经系统其他部位损伤的修复，开辟了极具临床转化潜力的新路径。
这项研究真正的突破，在于它跳出了“中枢神经无法长距离再生”的传统思维定式，实现了“跨界中继”的范式转换。本研究巧妙地放弃了“硬接”的执念，转而用hROs在断腔内建起一座“活体桥梁”。更令人惊喜的是，宿主星形胶质细胞并未形成致密的“疤痕高墙”，而是化作有序的“铺路石”（桥接样结构），引导宿主轴突顺利入桥、穿桥；同时，移植物神经元与宿主轴突在交界处形成了实质性的突触连接，并沿视交叉表现出类似发育过程的重组模式。
结合严谨的化学遗传学验证和行为学多维度评估，该研究给出了强有力的因果证据：视觉信号的中继传递并非残存轴突的代偿，而是绝对“移植物依赖”的。虽然目前该研究仍局限于急性损伤模型，且这种非经典中继结构对复杂视觉信息的保真度尚需验证。但这种“不拘泥于解剖复原，而是重塑功能连接”的全新思维策略，为眼科乃至整个中枢神经系统损伤的组织工程治疗，开辟了极具临床转化潜力的新概念。
整理：陆军军医大学西南医院 刘红玲
审校：复旦大学眼耳鼻喉科医院 钱江教授
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