狼疮肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，其治疗关键在于早期诱导缓解。目前，大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂是核心策略，而多靶点方案（CT）已被多项研究证实其优势[1-3]。一项针对368例活动性LN患者的多中心试验显示，与静脉环磷酰胺（CYC）组相比，联合治疗组6个月后完全缓解率（CRR）显著更高（45.9%vs 25.6%，P＜0.001），整体应答率也显著提升（83.5% vs 63.0%，P＜0.001）[1]。此外，另一项联合方案研究［低剂量伏环孢素+吗替麦考酚酯（MMF）+糖皮质激素］也表明，其肾脏应答率显著优于单用MMF+糖皮质激素组（32.6% vs 19.3%）[4]。

贝利尤单抗（BLM）作为靶向B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，能增强B细胞耗竭，其在标准治疗（SOC）基础上联用疗效显著[5-7]，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐其作为活动性LN初始治疗的附加免疫抑制剂[8-9]。本研究旨在评估CT联用BLM（CT+BLM）治疗活动性LN患者的有效性与安全性。

研究对象　2022年11月至2023年10月于国家肾脏疾病临床医学研究中心招募患者。纳入标准：①年龄16～65岁，性别不限；②入组前1个月内行肾活检并根据《国际肾脏学会/肾脏病理学学会（ISN/RPS）2003版狼疮肾炎分型标准》，确诊为活动性Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型LN患者，病理慢性指数（CI）≤3分，不伴间质血管血栓性微血管病样改变；③符合《1997年美国风湿病协会SLE诊断标准》的活动性LN，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLE-DAI）≥10分（如为Ⅴ型LN则对SLE-DAI评分不作要求）；④蛋白尿定量≥1.5 g/24h，伴或不伴活动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数＞10×10⁴/ml，红细胞或白细胞＞5个/HPF，或出现红细胞管型、白细胞管型；排除尿路感染）；⑤血清肌酐（SCr）≤265.2 μmol/L，或估算肾小球滤过率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m²）（CKD-EPI公式）。排除标准：①需接受肾脏替代治疗、血浆置换或大剂量丙球者；②肝功能异常（转氨酶或胆红素 > 正常上限2倍）；③糖代谢异常（空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L或餐后2 h ≥ 11.1 mmol/L）；④近3个月内曾使用MMF、CYC、他克莫司（TAC）或环孢素A（CsA）；⑤有生育需求、妊娠或哺乳期妇女；⑥白细胞计数＜3.0×10⁹/L、中性粒细胞＜1.5×10⁹/L或血小板＜50×10⁹/L。

所有参与者均签署了书面知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》及国际协调会议三方指南原则。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05863936），并获得东部战区总医院伦理委员会批准（伦理批号2022DZKY-097-01）。

治疗方法　本前瞻性单中心研究中，符合标准的患者按意愿分为CT+BLM组和CT组。所有患者先接受甲泼尼龙冲击（250～500 mg/d，×3 d），继以泼尼松口服［0.5～1.0 mg/（kg·d），≤60 mg/d］，4周后逐步减量至维持剂量≤10 mg/d；冲击治疗后启用MMF（0.5 g 2次/d）联合TAC（2 mg 2次/d）的多靶点方案。CT+BLM组在冲击结束后3 d内加用BLM（10 mg/kg静脉输注），前3剂每2周1次，之后每4周1次，24周共8次。多靶点剂量调整参照既往临床试验方案[1]。

基线资料　记录患者性别、年龄、肾活检时间、甲泼尼龙冲击剂量等。所有肾活检标本由两名肾脏病理医师依据《国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003标准》独立诊断并评分（活动指数/CI），若分型不一致或评分差>3分则共同复核达成共识。

随访资料　于第4周、12周、24周收集患者临床指标，包括尿蛋白定量、血清白蛋白（Alb）、SCr、eGFR、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、补体C3/C4及SLE-DAI评分。

观察终点　主要终点为24周时的完全缓解（CR），定义为尿蛋白定量≤0.5 g/24h、无活动性尿沉渣、Alb≥35 g/L且SCr水平正常。次要终点包括24周时的总体缓解及临床参数变化。部分缓解（PR）定义为蛋白尿减少≥50%（且＜3.5 g/24h）、尿红细胞减少 ≥ 50%、Alb ≥ g/L、SCr在正常范围或较基线升高 ≤ 30%。

安全性评估　监测内容包括病史、体格检查、实验室参数、TAC与MMF剂量及不良事件。不良事件涵盖肝功能损害、胃肠道反应、感染及月经失调。

统计学方法　采用SPSS 27进行统计分析，GraphPad Prism 10.0进行绘图。连续变量以中位数（四分位间距）表示，组间比较根据正态性与方差齐性选用t检验或Mann-Whitney U检验。分类变量以频数（百分比）描述，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。重复测量数据使用广义估计方程，校正基线并检验交互效应。多重比较经Bonferroni校正，基线不均衡影响通过多变量Logistic回归分析计算校正比值比（aOR）。P＜0.05为差异有统计学意义。

基线资料　经肾活检确诊的LN患者166例，最终61例符合入组标准。随访期间，1例失随访、4例未遵方案、2例因不良反应退出、1例撤回知情同意，最终53例完成研究。其中，CT+BLM组28例，CT组25例。两组患者临床及病理学特征见表1。

表1　两组狼疮肾炎患者基线资料

BLM：贝利尤单抗；CT：多靶点方案；AI：活动性指数；CI：慢性指数；SLE-DAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数

主要终点　24周随访结束时，CT+BLM组的肾脏CRR为71.4%（20/28），显著高于CT组的44.0%（11/25）（RD=27.4%，P=0.043）。本研究采用非随机分组，为控制混杂偏倚，我们基于先验临床知识和统计检验选择调整变量，将基线存在组间差异的尿蛋白量和SLE-DAI评分强制纳入多变量Logistic回归模型进行校正。因样本量有限（n=53），未纳入其他均衡变量。采用似然比检验评价模型整体效能，Nagelkerke R²评价模型拟合度；模型整体似然比χ²=8.884，P=0.031，模型整体具有统计学意义；Nagelkerke R²=0.208。校正后结果显示，CT+BLM治疗方案与更高的完全缓解率独立相关（aOR=5.53，95%CI 1.37～22.32，P=0.016）（表2）。

表2　影响狼疮患者完全缓解的多变量Logistic回归分析

BLM：贝利尤单抗；CT：多靶点方案；SLE-DAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数

次要终点　第24周时，CT+BLM组的PR率低于CT组，但差异无统计学意义（25% vs 44%，P=0.145）。总体缓解率CT+BLM组和CT组间无显著差异（96.4% vs 88.0%，P=0.523）。CT+BLM组1例患者获PR后复发，24周未达CR终点。CT组3例未达CR/PR，1例诱导期复发但24周实现PR；其余患者均无复发。不同病理亚型分析显示：CT+BLM组中Ⅲ型/Ⅴ+Ⅲ型LN患者CR 5例，CT组CR 2例；Ⅳ型/Ⅴ+Ⅳ型LN患者CRR为70%（14/20），亦高于CT组的52.9%（9/17）。因各亚组样本量小，此结果为描述性，需大样本研究验证。

SLE-DAI评分的变化　采用广义估计方程分析SLE-DAI评分变化并校正基线值。结果显示，治疗分组与时间的交互效应不显著（Wald χ²=4.055，P=0.132），表明两组SLE-DAI评分随时间改善趋势相似。CT+BLM方案较CT方案并未显示出统计学意义的额外优势（Wald χ²=0.103，P=0.748）。患者SLE-DAI评分变化趋势见图1。

图1　两组患者不同时间点SLE-DAI评分变化

CT：多靶点方案；BLM：贝利尤单抗；SLE-DAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数；图中数据以中位数（四分位间距）表示

临床指标的变化　采用广义线性模型分析尿蛋白变化，校正基线差异后，治疗分组与时间存在显著的交互效应（Wald χ²=11.169，P=0.004），提示两组尿蛋白下降轨迹不同。CT+BLM组在第12周尿蛋白显著低于CT组（P=0.025）；第4周（P=0.201）和第24周（P=0.213）差异无统计学意义（图2）。

图2　两组患者不同时间点尿蛋白定量变化

BLM：贝利尤单抗；CT：多靶点方案

基线时，CT+BLM组26例、CT组24例患者存在低白蛋白血症（Alb<35 g/L）。广义线性模型分析显示，治疗分组与时间存在显著交互作用（Wald χ²=8.503，P=0.014），表明两组Alb恢复轨迹不同，CT+BLM组上升速度更快。第24周时，CT+BLM组有更高Alb水平的趋势（P=0.074）（图3A）。

图3　两种治疗方案对狼疮肾炎患者其他实验室指标的影响

eGFR：估算肾小球滤过率；CT：多靶点方案；BLM：贝利尤单抗；图中数据以中位数（四分位间距）表示

广义线性模型分析显示，治疗分组与时间对SCr（Wald χ²=0.029，P=0.986）和eGFR（Wald χ²=0.298，P=0.862）的交互作用不显著，但分组主效应显著：CT+BLM组SCr更低（Wald χ²=6.389，P=0.011），eGFR更高（Wald χ²=7.324，P=0.007）（图3B、C）。尿红细胞、补体C3/C4及抗ds-DNA抗体在两组间改善趋势无显著差异（图3D～F和图4）。

图4　两组患者抗ds-DNA抗体转阴率的变化

CT：多靶点方案；BLM：贝利尤单抗

不良事件　两组不良事件发生率相近（CT+BLM组17.9% vs CT组12.0%，P=0.833），无严重不良事件或死亡报告。2例患者因不良反应退出研究，所有不良事件患者经剂量调整或停药并对症治疗后症状均改善（表3）。

表3　随访中与治疗和疾病相关的不良事件［n（%）］

过去几十年，免疫抑制药物的应用显著改善了活动性LN（尤其是Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅴ型）患者的预后，提高了肾脏存活率及总体生存率[10]。此类药物通过选择性靶向适应性免疫应答，而不影响先天免疫，有助于降低严重感染风险[11]。

B细胞作为连接先天性与适应性免疫的桥梁，在LN发病中起关键作用[12]。其活化后产生自身抗体，形成免疫复合物沉积于组织，引发炎症及器官损伤。BLM作为靶向B细胞活化因子的单抗，于2011年获FDA批准用于治疗无严重器官受累的活动性SLE[13-14]。2020年基于BLM狼疮肾炎国际研究（BLISS-LN）研究结果扩展用于LN治疗[5]。

该研究纳入448例活动性Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型LN患者［eGFR≥30 ml/(min·1.73 m²），尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1 g/g］，随机分为BLM联合SOC组与安慰剂联合SOC组。SOC方案包括以下选项之一：激素联合CYC和硫唑嘌呤（AZA），或激素联合MMF[15-16]。结果显示，第104周时BLM组CRR显著高于安慰剂组（30% vs 20%，OR=1.7，95%CI 1.1～2.7，P=0.02），主要肾脏疗效反应率亦更高（43% vs 32%，P=0.03）。安全性方面，两组不良事件发生率相近（BLM组13% vs 安慰剂组15%），且BLM组肾脏相关事件或死亡风险降低近50%（HR=0.51，95%CI 0.34～0.77，P=0.001）[5]。BLISS-LN试验的东亚亚组分析显示，BLM在LN患者中展现出持续的疗效优势，至第104周，BLM组的CRR和主要疗效肾脏反应率（PERR）均高于安慰剂组（CRR 35% vs 25%；PERR 53% vs 37%）[17]。

BLM是一种最初获批用于SLE的BAFF中和抗体，在涉及急性、重症LN的试验中大多被排除在外。BLISS-LN研究规模更大、随访时间更长，纳入活动性LN患者，评估了BLM联合标准疗法的疗效与安全性，结果显示在第24周时具有主要的肾脏疗效。基于该试验，BLM可能增强MMF诱导疗法，尤其适用于非肾病范围蛋白尿患者[18]。KDIGO指南中最重要的更新是活动性LN的初始治疗。对于活动性Ⅲ型或Ⅳ型LN（伴或不伴Ⅴ型），推荐的治疗方案包括糖皮质激素联合MMF、BLM联合MMF，或MMF联合钙调神经磷酸酶抑制剂［eGFR>45 ml/(min·1.73 m²)］[8-9]。因此，探索将BLM纳入更广泛的初始治疗方案至关重要。鉴于多靶点方案的有效性[1-4,19-21]，尝试BLM联合多靶点方案治疗活动性LN值得深入探究。

本研究中，CT+BLM的CRR和ORR与既往报道相当[1]。尽管CT+BLM组基线SLE-DAI评分更高（20分 vs 16分）、大量蛋白尿患者比例更高（53.6% vs 24%），提示其病情更重，但经多变量校正后，CT+BLM组的CRR仍显著高于CT组，两组ORR及中位缓解时间（均为6周）相近。结果表明，CT+BLM在实现深度缓解（蛋白尿定量<0.5 g/d）方面更具优势，可能通过“上游多通路抑制+下游B细胞精准调控”形成立体治疗网络，更适用于高活动度或传统治疗反应不佳的增生性LN患者。

本研究显示，尽管CT+BLM组SLE-DAI评分下降幅度更大，但两组随时间变化无显著统计学差异，可能与样本量小、SLE-DAI敏感度有限有关。两组患者SLE-DAI评分均显著改善，表明多靶点治疗整体有效，未来需扩大样本以进一步评估该方案的差异。

CT+BLM方案在改善肾功能方面显著优于CT方案，表现为持续更低的SCr和更高的eGFR（组间主效应P<0.05），提示其具有长期肾功能保护优势。对于活动性LN患者，CT+BLM可作为强化治疗选择。两组治疗后临床/免疫指标（补体、抗ds-DNA抗体）无显著差异，但CT+BLM组临床缓解率显著更高，提示其可能更高效调控关键致病通路，而基础免疫指标恢复水平相近。B细胞耗竭疗法可能引起感染、输液反应等不良反应[5]，需密切监测并及时干预。

本研究为单中心前瞻性观察研究，样本量有限，可能影响统计效能。受病例数限制，未能对不同病理类型（如Ⅲ型、Ⅳ型）进行有效亚组分析。诱导期设为6个月，虽参照既往试验设计，但时间较短，限制了疗效持久性及迟发性不良反应的评估。尽管如此，现有结果仍具临床参考价值。BLM虽增加直接药物成本，但可能提高CRR。未来需开展长期随访研究，并纳入卫生经济学评估，全面比较不同方案的成本与健康产出。

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