200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
作者：吉林大学第一医院 呼吸与危重症医学科 李丹 杨桦鸿 郑雨轩
间质性肺疾病（ILD）是指肺间质、肺泡壁和肺泡腔不同形式和程度的以炎症和纤维化为主要病理改变的一大组异质性肺部疾病。间质性肺疾病这一名称的由来经历了漫长的演变和临床讨论，而且近年来随着对ILD疾病认识的不断深入，临床上又出现了一些新的名称或概念，比如进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD）、快速进展的间质性肺疾病（rapidlyprogressive interstitial lung disease）等,这些名称或概念目前尚无国际统一的标准。今天讨论重症ILD是出于临床场景的考虑，针对我们呼吸重症亚专业较常见的一种患者类型，即间质性肺炎出现呼吸衰竭，常规氧疗无法维持氧合，需要入住重症监护病房。这样的患者可能是PF-ILD或特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）等多种情况，但相似的是，治疗上最常涉及的药物包括糖皮质激素和抗纤维化药物，本文将就这两大类药物在重症ILD中的应用进行探讨。
ILD的异质性非常强，不同病因可提示对糖皮质激素和抗纤维化药物的不同敏感性。对于重症ILD而言，一方面遵循ILD的病因分类，另一方面，因为病情危急，往往需要在明确病因分类之前给予经验治疗。因此目前临床上常根据病史对重症ILD进行初步分类：① 既往已明确诊断ILD，本次病情加重出现了严重的呼吸衰竭。此类患者需进一步明确本次加重的诱因，是单纯的原发病加重？还是合并感染的表现？或是感染诱发原发病加重？② 首次发现ILD的重症患者，此类患者没有明确病史，因此在ICU治疗过程中，除了对症支持治疗，维持生命体征，还要尽早明确病因，希望通过及时纠正诱发因素而达到治疗目的。
重症间质性肺炎的发病机制尚未完全阐明，且不同类型ILD发病机制各不相同。以炎症反应为主的发病机制包括氧化应激、凝血紊乱、缺氧等，多种机制间可相互作用，共同加重肺损伤[1]，常见于病原体感染或免疫因素为病因的情况。另外，以纤维化为主的发病机制，以特发性肺纤维化举例，常集中于遗传易感性、内质网应激、转化生长因子β的激活和上皮细胞间质转化过程等[2]。多数情况下，急性重型ILD过程存在类ARDS表现。肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中肺纤维化形成。各种致病因子导致炎性细胞及免疫效应细胞的活化，这些细胞不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤Ⅰ型肺泡上皮和毛细血管内皮细胞，同时释放蛋白酶等直接损伤间质胶原组织和基底膜等，也能释放各种炎性介质，包括单核因子（monokines）、白介素（IL）-1、IL-8、血小板衍化生长因子（PDGF）、IL-2、纤维连接蛋白（，FN）、间叶生长因子（MGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、转化生长因子-β（TGF-β）及γ-干扰素（INF-γ）等。在上述细胞及炎性介质的作用下，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，产生胶原和细胞外基质，导致肺纤维化的发生[3]。
糖皮质激素是治疗各种免疫介导的炎症性疾病的主要药物。
目前认为，糖皮质激素（GC）的抗炎和免疫抑制过程有两种机制：基因组机制和非基因组机制。基因组机制也称糖皮质激素的经典作用途径，通过胞内受体介导实现。糖皮质激素进入细胞后，与糖皮质激素受体（GR）结合，GC-GR复合体转移至细胞核内与DNA结合，启动mRNA转录，产生后序效应，特点是起效慢，持续时间长。非基因组机制不涉及胞内受体，也无关任何基因转录和蛋白质合成，糖皮质激素使用后数秒至数分钟即出现效应，不被DNA转录或蛋白质抑制剂抑制，与大分子偶联后不进入细胞仍能发挥作用。
糖皮质激素的抗炎和免疫抑制过程包括特异性非基因组效应和非特异性非基因组效应。前者在较低浓度或生理浓度时就快速出现效应，且具有特异性，后者通常在较高浓度时产生，可能与药物的亲脂性和极性有关，糖皮质激素与膜非特异性脂质或蛋白结合，改变了膜的理化特性或微环境，引起膜电位或离子流的变化。糖皮质激素的抗炎作用是多种信号系统多方面作用的结果。既有快速的非基因组效应，又有延迟的特异性基因组效应。糖皮质激素对胸腺细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞具有非基因组调节作用，可快速抑制中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞脱颗粒和炎症介质释放，抑制炎症瀑布[4][5]；可抑制磷脂酶A2，阻断前列腺素形成，稳定细胞膜；GC-GR复合物可上调抗炎基因的转录、抑制促炎因子的表达[6]。糖皮质激素与GR结合还可以刺激磷脂酰肌醇-3'-激酶和Akt激酶，导致eNOS活化和一氧化氮依赖性血管松弛。一氧化氮可参与许多炎症表现，包括血管舒张和炎症细胞募集。此类抗炎效应有利于在炎症早期减少渗出、水肿、毛细血管扩张，在炎症后期，基因组效应可抑制毛细血管和成纤维细胞增殖，减少粘连和疤痕形成。
因此，临床上应用糖皮质激素，一方面可以减轻肺组织渗出及损伤，另一方面可以预防或减轻肺纤维化的发生、发展[7][8]。任何糖皮质激素使用后都发生快速非基因组效应和延迟基因组效应，非基因作用也可调节其自身的基因效应。
随着对ILD的认识不断深入，促使观念的转变，ILD不再被认为是一种炎症性疾病，治疗的重点已转变到抗纤维化方向。目前临床应用的抗纤维化药物主要为吡非尼酮和尼达尼布[8]。
吡非尼酮主要通过降低TGF-β的表达水平及抑制相关下游通路起到抗纤维化的作用，具体包括：① 减少磷酸化的Smad3蛋白（p-Smad3）的表达从而抑制成纤维细胞增殖；② 降低TGF-β介导的平滑肌肌动蛋白（α-SMA)的表达，阻止成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；③ 抑制细胞黏合素C、纤连蛋白和I、Ⅱ、Ⅲ型胶原等细胞外基质蛋白的表达；④ 抑制热休克蛋白47（HSP47）mRNA的表达从而干扰胶原纤维变性过程。此外,吡非尼酮还可抑制碱性成纤维细胞生长因子（b FGF）及其他细胞因子表达延缓纤维化进程，降低基质金属蛋白酶（MMP2、MMP9）的表达,减少细胞外基质的产生和TGF-β的合成。
国内外多项临床试验证实,吡非尼酮可改善IPF患者的肺功能，减少急性加重事件的发生并延长无症状进展期。并且，在与激素和免疫抑制剂合用的情况下,可逐渐减少糖皮质激素和免疫抑制剂的用量,共同延缓肺纤维化的发展[9][10]。
尼达尼布是一种三重血管激酶抑制剂,通过抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）介导的信号通路,减少成纤维细胞的增殖和迁移。此外,尼达尼布还可抑制FMS样酪氨酸蛋白激酶、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶Lyn、酪氨酸激酶Src和集落刺激因子-1（CSF-1）受体表达。研究发现,Src和CSF-1受体与肺纤维化的发生发展有关。一项Ⅱ期随机对照研究表明,接受尼达尼布治疗（150 mg，每天2次）的IPF患者FVC年减少率较安慰剂组明显降低,且急性加重占比也有所下降[11][12]。
未完待续
呼吸与危重症医学科副主任、主任医师/教授、博士研究生导师
主要研究领域：急性肺损伤的研究
主要社会兼职：
中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会青年委员
中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会危重症学组委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员
吉林省医师协会呼吸医师分会危重症学组组长
吉林省肺康复联盟主席
主要学术成就：申请课题14项，其中国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究重点专项”子课题1项，国家自然科学基金1项；发表SCI论文21篇，主要参与人获得吉林省科技进步奖一等奖1项。 2018 年获“全国优秀中青年呼吸医师奖”，2020年获“长春市抗疫先锋”称号，2021年获得“中青年呼吸精英（爱心公益）”称号，荣获吉林省拔尖创新人才（第三层次）荣誉称号，2023年获“吉林医德标兵”荣誉称号。
1. Huo, Y., et al., Patients with severe novel coronavirus pneumonia: From treatment to prevention. Asian J Surg, 2022. 45(2): p. 814-815.
2. Wolters, P.J., H.R. Collard, and K.D. Jones, Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol, 2014. 9: p. 157-79.
3. Murray, L.A., et al.,TGF-beta driven lung fibrosis is macrophage dependent and blocked by Serum amyloid P. Int J Biochem Cell Biol, 2011. 43(1): p. 154-62.
4. 刘磊,张婷,蒋春雷.糖皮质激素非基因组机制的生理意义.生理科学进展, 2013, 44(5):329-332.
5. Jiang, C.L., L. Liu, and J.G. Tasker, Why do we need nongenomic glucocorticoid mechanisms?Front Neuroendocrinol, 2014. 35(1): p. 72-5.
6. Schilling, L.S. and J.D. Markman, Corticosteroids for Pain of Spinal Origin: Epidural and Intraarticular Administration. Rheum Dis Clin North Am, 2016.42(1): p. 137-55, ix.
7. Vandewalle, J., et al.,Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab, 2018. 29(1): p. 42-54.
8. Panettieri, R.A., et al.,Non-genomic Effects of Glucocorticoids: An Updated View.Trends Pharmacol Sci, 2019. 40(1): p. 38-49.
9. Skold, C.M., et al.,Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a position paper from a Nordic expert group. J Intern Med, 2017. 281(2): p. 149-166.
10. Acharya, N., et al.,Efficacy and safety of pirfenidone in systemic sclerosis-related interstitial lung disease-a randomised controlled trial.Rheumatol Int, 2020. 40(5): p. 703-710.
11. Richeldi, L., et al.,Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med, 2014. 370(22): p. 2071-82.
12. Highland, K.B., et al.,Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease treated with mycophenolate: a subgroup analysis of the SENSCIS trial. Lancet Respir Med, 2021. 9(1): p. 96-106.
13. Mackintosh, J.A., et al.,Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and progressive pulmonary fibrosis: A position statement from the Thoracic Society of Australia and New Zealand 2023 revision. Respirology, 2024.29(2): p. 105-135.
14. Behr, J., Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med, 2012. 367(9): p. 869; author reply 870-1.
15. Ghazipura, M., et al.,Nintedanib in Progressive Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc, 2022. 19(6): p. 1040-1049.
16. Ghazipura, M., et al.,Pirfenidone in Progressive Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc, 2022. 19(6): p. 1030-1039.
17. Collard, H.R., et al.,Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 176(7): p. 636-43.
18. King, T.E., Jr. and J.S. Lee, Cryptogenic Organizing Pneumonia. N Engl J Med, 2022.386(11): p. 1058-1069.
19. Saito, Z., et al.,Predictive factors for relapse of cryptogenic organizing pneumonia. BMC Pulm Med, 2019. 19(1): p. 10.
20. Lazor, R., et al.,Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients. The Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladles "Orphelines" Pulmonaires (GERM"O"P).Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162(2 Pt 1): p. 571-7.
21. Zheng, Y., et al.,Epigenetic Modulation of Collagen 1A1: Therapeutic Implications in Fibrosis and Endometriosis. Biol Reprod, 2016. 94(4): p. 87.
22. Peyrol, S., J.F. Cordier, and J.A. Grimaud, Intra-alveolar fibrosis of idiopathic bronchiolitis obliterans-organizing pneumonia. Cell-matrix patterns.Am J Pathol, 1990. 137(1): p. 155-70.
23. Barnes, H., et al.,Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Allergy, 2022. 77(2): p. 442-453.
24. Raghu, G., et al.,Treatment of Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: Evidence-based Recommendations. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2024. 209(2): p. 137-152.
25. Steen, V.D. and T.A. Medsger, Jr., Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum, 1998. 41(9): p. 1613-9.
26. Li, T., et al.,Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis.Sci Rep, 2016. 6: p. 33226.
27. Flaherty, K.R., et al.,Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases.N Engl J Med, 2019. 381(18): p. 1718-1727.
28. Group, R.C., et al.,Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med, 2021. 384(8): p. 693-704.
29. Fesu, D., et al.,Post-COVID interstitial lung disease in symptomatic patients after COVID-19 disease. Inflammopharmacology, 2023. 31(2): p. 565-571.
30. Udwadia, Z.F., P.A. Koul, and L. Richeldi, Post-COVID lung fibrosis: The tsunami that will follow the earthquake. Lung India, 2021. 38(Supplement): p. S41-S47.
31. Maher, T.M., et al., A review of the challenges, learnings and future directions of home handheld spirometry in interstitial lung disease. Respir Res, 2022. 23(1): p. 307.
32. Rodrigo, C., et al.,Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 3: p. CD010406.
33. Dequin, P.F., et al.,Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med, 2023. 388(21): p. 1931-1941.
34. Meduri, G.U., et al.,Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med, 2022. 48(8): p. 1009-1023.
35. Huang, W.J. and X.X. Tang,Virus infection induced pulmonary fibrosis. J Transl Med, 2021. 19(1): p. 496.
36. Li, P., et al., Serial evaluation of high-resolution CT findings in patients with pneumonia in novel swine-origin influenza A (H1N1) virus infection. Br J Radiol, 2012. 85(1014): p. 729-35.
37. Uyeki, T.M., et al.,Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clin Infect Dis, 2019. 68(6): p. e1-e47.
38. Pareja, J.G., R. Garland, and H. Koziel, Use of adjunctive corticosteroids in severe adult non-HIV Pneumocystis carinii pneumonia. Chest, 1998. 113(5): p. 1215-24.
39. Delclaux, C., et al.,Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in non-human immunodeficiency virus-infected patients: retrospective study of 31 patients. Clin Infect Dis, 1999. 29(3): p. 670-2.
40. Maschmeyer, G., et al.,ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients. J Antimicrob Chemother, 2016. 71(9): p. 2405-13.
41. Fishman, J.A.,Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med, 2020.41(1): p. 141-157.
本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委
空军军医大学第一附属医院 宋立强 教授组稿
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017