肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，而EGFR突变NSCLC并非单一疾病，19号外显子缺失（ex19del）与21号外显子L858R点突变虽同属常见敏感突变，但既往研究的亚组分析却一致显示，L858R突变患者接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获益不及ex19del患者。第三代EGFR-TKI奥希替尼已成为标准一线治疗，这一疗效差距并未随之消失。近日，在韩国首尔召开的2026年世界肺癌大会（WCLC）上，由广东省人民医院周清教授团队牵头的前瞻性、多中心、随机Ⅱ期FLAIR（CTONG2002）研究首次公布主要分析结果，该研究是首个专门针对EGFR L858R突变人群、头对头比较奥希替尼联合贝伐珠单抗与奥希替尼单药的随机研究。为此，本期“编委之声”特邀该研究主要研究者、中国医学论坛报肿瘤学编委会编委专家周清教授，就其设计初衷、核心数据与临床意义进行阐述。

研究简介

奥希替尼已成为晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。然而，与EGFR ex19del患者相比，EGFR 21号外显子L858R突变患者表现出欠佳的治疗结局。既往研究提示，在EGFR-TKI基础上加用贝伐珠单抗较单用EGFR-TKI可改善疗效；然而，鉴于该类数据均来自探索性亚组分析，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗在这些患者中的获益仍需要进一步探索和确认。在此背景下，本次所开展的FLAIR是一项前瞻性、多中心、随机Ⅱ期研究，旨在探讨奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药一线治疗携带EGFR L858R突变的复发或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究纳入患者为：年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分、经组织学或细胞学确诊为非鳞NSCLC、分期为ⅣA/ⅣB期或复发状态，且携带有EGFR 21号外显子L858R突变。受试者按基线是否合并中枢神经系统（CNS）转移分层，以1∶1比例随机接受奥希替尼80 mg每日一次联合贝伐珠单抗15 mg/kg每3周一次，或奥希替尼80 mg每日一次单药治疗，直至疾病进展或达到其他停药标准。主要研究终点为无进展生存（PFS）期；次要研究终点包括24个月总生存（OS）率、治疗失败时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、CNS-PFS、CNS-ORR及安全性。

共90例患者接受随机分组，每组45例；88例接受了至少一剂研究治疗（联合组43例，单药组45例）。两组基线特征总体均衡，中位随访时间为34.2个月。奥希替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS期显著长于奥希替尼单药组[19.8个月对12.6个月；风险比（HR）为0.528）]。PFS获益在预设亚组中一致。联合组24个月OS率为67.0%，单药组为62.2%。联合组与单药组中，任何≥3级不良事件（AE）发生率分别为53.5%和35.6%；导致奥希替尼停药的任何AE发生率分别为7.0%和4.4%。加用贝伐珠单抗未改变奥希替尼的安全性特征，未观察到新的安全性信号。

FLAIR研究是首个报告奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR 21号外显子L858R突变NSCLC的前瞻性随机研究。结果显示，与奥希替尼单药相比，联合方案带来了具有统计学显著性和临床意义的PFS获益，安全性可控，上述数据支持该联合方案作为这一人群一线治疗的潜在选择。作为一项Ⅱ期研究，其结论仍需要在更大规模的研究中确认，OS数据亦有待进一步随访。

编委点评

EGFR突变肺癌并非单一疾病，ex19del与21号外显子L858R突变是最常见的两种敏感突变，长期以来被合并纳入同一队列、按同一人群设计临床试验；然而几乎所有研究的亚组分析都指向同一现象，即L858R突变患者接受EGFR-TKI治疗的疗效不及ex19del患者。既然这一差距反复得到验证，如何把L858R从EGFR敏感突变的大人群中单独划分出来，并为其匹配更有效的方案，就成为精准治疗需要回答的问题。FLAIR研究（CTONG2002）于2020年启动，是迄今唯一在入组阶段即锁定L858R这一特定亚群的前瞻性随机研究。

研究所选择的EGFR-TKI与抗血管生成药物的联合尝试并非始于今日。约十年前，研究团队曾以一代EGFR-TKI厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变晚期NSCLC开展CTONG1509研究并取得阳性结果；十年之后，联合的靶向药物换为三代EGFR-TKI奥希替尼，入组人群进一步收窄至疗效相对更差的L858R亚群，同一治疗思路再次获得阳性结果。本次公布的数据显示，联合组中位PFS期为19.8个月，单药组为12.6个月，绝对延长7.2个月，疾病进展或死亡风险降低47.2%，且获益在各预设亚组中保持一致。需要说明的是，这是一项样本量为90例的Ⅱ期研究，上述幅度仍需要在更大规模的随机研究中确认，长期生存获益也尚待更长时间的随访。

去化疗联合，为患者提供更优治疗选择

EGFR突变晚期NSCLC的一线强化治疗，目前主流的联合模式是靶向联合化疗，包括FLAURA2在内的研究已提示联合优于单药，但化疗的加入也相应增加了不良反应与治疗负担。FLAIR研究提供的是另一种新的治疗选择：奥希替尼联合贝伐珠单抗，全程不含化疗。这两种药物均已临床应用多年，不良反应谱清晰，临床对其管理有成熟经验，对于不适合或不愿接受化疗的患者，这一组合保留了强化治疗的可能。即便联合方案在这一亚群再次取得阳性结果，需要回答的问题依然很多。L858R突变人群内部并不均一，合并不同基因突变背景时疗效会如何变化？脑转移、肝转移、骨转移等不同转移部位的患者之间是否存在疗效差异？其中更为难治的部分是否需要更强的方案组合？这些问题都有待进一步解答。

对耐药机制的探索是另一个研究方向。前期CTONG1509研究开展的耐药机制谱分析提示，联合贝伐珠单抗后疾病进展时的耐药机制构成可能发生改变，这一信息对后线治疗的接续选择具有参考价值，也有助于将一线PFS期的延长转化为全程管理上的获益。在此之外，靶向药物如何与抗体药物偶联物（ADC）等新型机制药物联合，同样为这一人群留出了更广阔的探索空间。

“编委之声”专栏介绍

为了直面目前癌症防治工作中的严峻挑战并积极响应国家相关政策的号召，中国医学论坛报社与秦叔逵教授、樊嘉院士、于金明院士等专家延续既往合作，共同筹办了中国医学论坛报肿瘤学编委会，并于2024年4月27日在济南正式成立。在编委会专家的鼎力支持下，报社始终坚持建设医学媒体国家队品牌，与广大专家同频共振，以专家视角引领学术报道，以报社资源助推学科发展，持续产出高质量专业内容，共同推广肿瘤领域科技研究及临床转化成果，助力全国肿瘤规范化诊疗水平提升。

2025年，是“十四五”规划的收官之年，也是“十五五”规划编制的谋划之年，肿瘤学编委会群策群力，全面贯彻《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》，筹办“编委之声”专栏，邀请各位主编、副主编和编委发挥引领作用，点评肿瘤学术前沿进展，传播优秀研究成果，启示科研学者。专栏将从本期开始，固定每周邀约一位编委发布一篇点评文章，于每期《中国医学论坛报·肿瘤周刊》B1版面刊发。

聚焦前沿热点，同思学科发展，共助健康中国，“编委之声”专栏期待您的持续关注！

版面概览

广东省人民医院 周清 审阅

中国医学论坛报 胡岳 整理

END