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撰稿：山东第一医科大学附属省立医院 杜怡峰教授
作为2025阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）研究新进展年度盘点的收官篇，本文将对风险管控、预防及生活方式干预领域重要研究进行梳理与总结，以期为疾病防治与后续研究提供有价值的循证视角。
1.多基因风险评分(PRS)在临床咨询中的应用探索
AD作为一种遗传率较高的退行性疾病，其发生受常见和罕见的基因变异影响[1]，对AD风险基因的深入研究有助于在临床上早期识别高风险患病人群并进行尽早干预。载脂蛋白E (Apolipoprotein E, APOE) 是迟发性阿尔茨海默病的最强的变异风险基因，但其预测准确性有限。多基因风险评分(Polygenic risk score, PRS)是在全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWAS)的基础上，将众多遗传变异的信息浓缩到一个单一指标中，衡量个体水平对特定疾病的遗传易感性。
基于近期多项前沿研究，PRS在AD临床咨询中的应用探索已从单一的遗传风险预测，演进为一个聚焦于多维度风险整合、个体化精准分层与技术可靠性验证的复杂框架。研究证实，AD-PRS与包含多种血管危险因素和神经退行性特征的PRS相结合形成的综合性PRS(Integrative polygenic risk score for dementia, iPRS-DEM)，能更有效地识别社区及记忆门诊中具有混合病理特征的痴呆高危个体，尤其当与APOEε4基因结合时，可实现显著的风险分层：APOEε4携带者伴高iPRS-DEM的个体，其5年内进展为痴呆的累积风险可高达40%，为临床试验的受试者识别及强化预防提供了遗传学依据[2]。也有研究发现AD共病的PRS也可预测AD的转化风险，并与AD的病理进展密切相关[3]，这提示临床咨询需拓展视野，将关键的共病遗传风险基因纳入风险评估体系。
然而，PRS迈向临床转化的核心挑战在于其技术结果的稳健性与可解释性。研究表明，尽管不同PRS构建方法在群体层面的预测效能相对稳定，但个体层面的风险分类高度依赖于所采用的GWAS统计数据，目前PRS多由欧洲人群的GWAS得出[4]，使用不同来源的GWAS计算PRS时，被划分为“高危”的个体重合度低至26-65%[5]。这也提示，PRS并非一个标准化的检测指标，其在临床咨询中的应用必须以充分了解其技术局限性为前提。未来的实践亟需建立标准化流程，制定针对不同人群（尤其关注非欧裔血统）和特定基因型个体的解读指南，并将PRS纳入风险因素及血浆生物标志物的多模态风险评估框架中使用，从而实现从遗传风险“知晓”到个性化预防“行动”的关键转化。
2.对非APOE风险基因(如TREM2)的干预策略研究
在AD遗传风险精细化管理中，非APOE基因靶向干预已成为突破治疗瓶颈的关键方向。髓系细胞触发受体2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, TREM2）、白细胞分化抗原33（Cluster of Differentiation 33，CD33）、簇集蛋白（Clusterin, CLU）等基因的风险调控机制及干预潜力近年被逐步阐明，为AD精准管控提供了重要支撑。
TREM2对AD病理的调控具有亚型特异性，来自美国埃默里大学医学院神经病学的周文海教授等人研究首次揭示了其对脑实质与血管淀粉样变性的差异化作用，提示靶向干预需平衡不同病理亚型需求[6]。TREM2作为早期生物标志物与干预靶点的双重价值已被证实，基于此开发的全人源抗髓系细胞触发受体2抗体（Fully human anti-TREM2 antibody M07-TFN, M07-TFN），通过融合转铁蛋白受体结合域提升血脑屏障穿透效率，在动物模型中可减少Aβ斑块、改善认知功能，且未观察到明显的血液学或器官毒性副作用[7,8]。此外，CD33作为小胶质细胞免疫受体，其全长蛋白高表达会抑制Aβ及磷酸化tau蛋白清除、加剧神经炎症，而该基因的某些保护性变体可降低患病风险。目前的研究已通过高通量筛选出能选择性调控CD33异构体表达的小分子化合物，为开发能够选择性调控CD33异构体的精准干预策略提供了明确靶点[9]。最后，CLU基因为晚发性AD核心风险因子，其编码的分泌型簇集蛋白（Secretory Clusterin, sCLU）具神经保护作用，基因变异导致的sCLU下调会加剧认知衰退。sCLU增强剂DDL-357可在动物模型中提升脑内sCLU水平，使p-tau降低约33%并改善记忆功能，为增强内源性保护机制干预AD提供了新路径[10]。
从既往的临床研究得出，治疗时机、剂量优化及遗传异质性分层是提升靶向疗效的关键，单一基因干预难以阻断复杂病理进程，多基因联合策略更具前景。基因治疗技术为干预提供了新路径，但血脑屏障穿透、长期安全性等问题仍需突破。
可调控风险因素的干预试验
1.针对心血管代谢综合征(高血压、糖尿病)、睡眠障碍、听力下降的干预研究
针对可改变风险因素的靶向干预已成为突破AD传统防治瓶颈的关键方向。高血压、糖尿病等心血管代谢综合征、睡眠障碍、听力下降等核心可调控风险因素的致病机制及干预潜力近年被逐步阐明，为AD的精准防控提供了重要支撑。
心血管代谢共病的干预策略方面，非药物与药物干预均取得显著进展。饮食干预领域，Dove A等人[11]基于英国生物样本库的大样本研究显示，心血管代谢病患者采用抗炎饮食可使痴呆风险降低31%，同时保留脑灰质体积、减少白质高信号，延缓发病约2年。药物干预中，Sonsalla MM等人[12]的动物实验证实，降糖药阿卡波糖可改善西式饮食诱导的AD小鼠代谢紊乱与认知损伤，其神经保护作用依赖代谢改善而非直接清除Aβ和tau病理；此外，江和教授团队[13]针对3.4万中国农村高血压人群的研究证实，4年积极血压控制可使痴呆风险降低15%，为全生命周期血压管理的AD预防价值提供了大样本临床证据。
睡眠障碍与AD病理进展、认知衰退构成恶性循环，其干预领域取得多维突破：安建雄团队[14]通过对慢性快动眼睡眠剥夺（Chronic Rapid Eye Movement Sleep Deprivation, CRSD）大鼠模型的睡眠缺陷实施精准干预，借助低强度毫米波照射这一无创睡眠干预手段，不仅上调海马区CaMKII-CREB-BDNF信号通路，还能改善突触可塑性，成功逆转睡眠剥夺所致的认知障碍，该模型大鼠在Y迷宫及新物体识别测试中的表现与正常对照组无显著差异。此外，Natasha, Kharas等人[15]发现30分钟NREM午睡可通过皮层电路去同步化提升认知，4Hz低频电刺激可模拟该效应，在猕猴实验中实现视觉分辨与前额叶执行功能的显著提升。
听力下降作为明确的可改变AD危险因素，其干预具有无创、低成本、易推广的独特优势。James Russell等人[16]的分析证实，在认知衰退高风险人群（如合并心血管危险因素）中，助听器干预可使3年认知衰退速度减缓61.6%，为高风险人群的精准防控提供了直接依据，尤其适用于医疗资源匮乏地区的社区化干预。
可调控风险因素的AD干预虽具新路径，但仍面临人群异质性、干预精准度不足、基础临床转化瓶颈及推广障碍等问题。未来需优化多维度联合干预策略，突破现有挑战、推动精准干预方案的标准化与普及化。
2.复合生活方式干预(如FINGER 2.0模式)的长期随访与机制研究
近年来，复合生活方式干预越发受到重视，为延缓或预防AD带来了新的希望。芬兰老年干预预防认知障碍与失能研究(The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability, FINGER)试验，是全球首个大规模复合生活方式干预随机对照试验，其干预措施结合了五个方面：体育锻炼、认知管理、科学饮食、心血管风险管理和社会参与[17]。FINGER结果显示，为期两年的复合生活方式干预能持续改善老年人的认知功能，干预参与度和生活方式改变程度与认知改善呈正相关[17,18]。FINGER所采用的五个干预方面能以不同的方式影响AD：体育锻炼方面，Se Hoon Choi等人的动物实验证实运动可改善脑血管健康，增加脑源性神经营养因子水平，从而减缓认知能力下降[19,20]。认知管理方面则包括持续的认知训练、心理活动和认知健康的自我监测，Kathryn V Papp总结相关研究认为这些有助于建立认知储备，促进认知衰退的早期发现[20,21]。科学饮食则能为大脑提供必需营养，地中海饮食等饮食模式还可通过抗炎、抗氧化和血管保护机制显著降低AD风险[22]。心血管风险因素则包括高血压、高血脂、高血糖和吸烟，监测和控制这些因素可保护脑血管健康，确保大脑获得充足的氧气和营养。社会参与方面，抑郁和孤独感都是认知衰退的风险因素，Sarah Boukarras等人认为积极社会参与，特别是与身体运动相结合的形式，可以缓解孤独感并提供认知刺激[23,24]。五个方面之间可相互协同促进，使得多模式复合干预比单一方式效果更为显著，例如，运动能改善心血管健康，而心血管健康又为大脑认知活动提供了更好的基础；营养支持身体进行有效锻炼和认知活动。
在FINGER试验的基础上，FINGER模型仍在不断发展。全球FINGERS (World-Wide FINGERS, WW-FINGERS)网络，目标为验证FINGER模式在不同国家、经济背景和医疗体系下的普适性和可适应性[25]。如U.S.的POINTER研究，其研究进一步表明，在复合生活方式干预上，尽管结构化的高强度干预与自主进行的低强度干预均能带来整体认知功能的改善，但前者效果更加显著[26,27]。FINGER 2.0模型，则聚焦于将精准的生活方式干预措施与基于营养或药物治疗相结合。如MET-FINGER试验，首创地将FINGER生活方式干预与药物二甲双胍结合，旨在探索其预防认知障碍的协同效应[28]。
然而，目前研究尚不足以断言这些方法能否预防AD发病或作为治疗手段。最佳干预组合、具体实施方式及最有效的启动年龄等等问题，仍有待未来研究给出明确答案。
盘点总结与未来展望
目前AD研究领域取得了关键性共识，但仍面临诸多深层争议。血液生物标志物的诊断价值与抗Aβ单抗的疾病修饰疗效已获确立，标志着AD进入了早期精准筛查与靶向治疗并存的新时代，预防关口前移也成为共识。然而，疾病修饰治疗药物有限的临床获益幅度、高昂的费用、安全性风险，以及AD病理的高度异质性与共病问题，仍是当前争论与优化的核心[29]。
要将当前科研成果转化为广泛的临床效益，仍面临多重核心挑战。首先在早期识别普及化方面，基层医疗技术壁垒较高且公众对疾病的认知普遍不足，导致疾病早期诊断率长期处于较低水平。其次，在治疗可及性方面，现有治疗药物成本高昂，且对患者的监测要求严格，使得部分地区和患者难以获得及时、有效的治疗资源。最后，在疗效提升方面，现有疾病修饰治疗药物的绝对疗效仍显有限，单一靶点疗法存在天花板，亟待验证联合策略。解决这些挑战，是推动AD管理从“可治”迈向“好治”的关键。
展望未来，AD研究和临床实践正朝着更精准、更智能、更个性化的方向演进。多组学整合将推动基于分子特征的AD精准分型；在此基础上，以生物标志物为导向的个体化治疗与预防策略将逐步成熟；同时，人工智能将深度赋能新靶点发现、诊疗辅助与患者长期动态监测[30]。这些进展共同指向一个目标：构建一个覆盖全周期、基于风险评估与精准干预的AD新型防治体系。
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山东第一医科大学
附属省立医院
山东第一医科大学神经病学系主任，山东第一医科大学附属省立医院神经内科学科带头人，二级教授，博士生导师；山东省神经系统疾病临床医学研究中心主任，山东省阿尔茨海默病研究中心主任；国家重点研发计划首席专家，国家白求恩奖章获得者，泰山学者特聘专家；中国医师协会神经内科医师分会第四、五届副会长/阿尔茨海默病与认知障碍学组副组长，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长，山东省医学会神经内科学分会第八、九届主任委员，山东省医师协会神经内科医师分会主任委员，中华行为医学与脑科学杂志副总编。长期致力于阿尔茨海默病的早期防治研究，在Nature Communications、Alzheimers & Dementia、JAMA Neurology、Lancet Public Health等期刊发表学术论文200余篇。
中国农村老年人延缓痴呆和失能的多模态干预研究（Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China, MIND-CHINA）是由山东省立医院杜怡峰教授团队牵头、联合瑞典卡罗琳斯卡医学院仇成轩教授团队共同启动实施，并得到科技部重点研发计划、 国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、 国家自然基金国际合作重大项目基金、 美国阿尔茨海默病协会基金等基金资助、 山东省精准医学研究重大专项、 山东第一医科大学学术提升计划等项目的资助。
2017年，依托杜怡峰教授团队2014年建立的“山东阳谷老化与痴呆研究队列” 进一步构建了“MIND-China队列”。MIND-China队列基线采集了阳谷闫楼镇60岁以上5765名老年人群多学科资料，包括人口学信息、流行病学资料、临床资料、神经心理学评估、血液标志物、基因、影像学、听力检查、眼底OCT、嗅觉测试等，分别于2019年、2021年及2024年完成3次基线调查。MIND-China队列是一项聚焦农村老年人群的大型干预研究，旨在评估多维风险因素对认知功能下降的联合影响，并探索基于循证的多模干预方案。
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