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免疫系统帮“倒忙”！揭秘流感高发病率原因，探索抑制肺损伤新途径

2020-11-24作者：论坛报小塔资讯

甲型流感病毒能够引起人和动物严重的呼吸系统疾病。宿主过度的先天免疫反应诱发的高细胞因子血症是流感感染高死亡率和高发病率的主要原因。然而，流感诱导高细胞因子血症的机制尚不完全清楚。

11月11日，西南医科大学附属医院张宗德课题组在Journal of Virology在线发表了最新研究成果，论文题目为“Influenza neuraminidase engages CD83 and promotes pulmonary injury”。

张宗德团队通过建立H9N2小鼠适应性强毒株（MA01），评估了肺对流感的先天免疫反应。MA01感染能够引起小鼠肺部高水平的细胞因子释放、严重的肺损伤及肺树突状细胞和巨噬细胞的CD83表达上调。

该团队表示，CD83是一种唾液化糖蛋白，流感病毒表面抗原神经氨酸酶（Neu）能够通过解离细胞表面CD83唾液酸化，最终导致高水平的细胞因子释放。此外，抗CD83处理能够减轻MA01感染引起的小鼠肺损伤及降低由Neu和MA01诱导的NF-κB信号通路活性。

该研究表明，流感病毒神经氨酸酶调节CD83状态并参与“细胞因子风暴”，这可能为抑制这种免疫损伤提供了新的途径。

首先，作者们通过使用H9N2野生株（WT）对C57/BL6小鼠进行连续8次肺对肺传代，最终获得具有稳定毒力的小鼠高致病适应性强毒株（Mouse-adapted，MA01）（Fig 1A）。相比H9N2（WT）组，感染H9N2（MA01）组小鼠肺损伤严重，肺部病毒载量增高（Fig 1B-D），肺部细胞因子释放显著增高（Fig 1F）。同时，H9N2（MA01）组体重丢失率和死亡率均显著高于H9N2（WT）组（Fig 1E）。

Figure1. Mouse-adapted influenza virus with enhanced virulence

随后，作者们发现MA01感染后小鼠肺部CD83荧光强度明显增强（Fig 2A）。而将肺组织消化后进行流式细胞技术检测后发现，MA01感染后肺部巨噬细胞（F4/80+）、树突细胞（CD11c+）等免疫细胞表面CD83阳性率显著升高（Fig 2B-C），但小鼠肺部CD83的mRNA水平并无明显变化（Fig 2D）。这些数据表明，流感病毒感染增加了肺部CD83水平。

Figure2.Influenzavirus modulated CD83 in lung

有报道称，CD83是一种唾液酸化糖蛋白。为验证CD83的糖基化是否受神经氨酸酶（Neu）影响，作者们分别使用H9N2-Neu和C.Perfringens-Neu处理DC细胞后发现，Neu特异性提升DC细胞表面CD83阳性率（Fig 3A-B）。

此外，作者们还使用流感病毒Neu刺激肺巨噬细胞系Raw264.7后观察到，流感病毒Neu能够提升Raw264.7细胞表面CD83表达，且呈浓度依存性（Fig 3C-D）。但Neu并不影响CD83蛋白水平（Fig 3E）。

Figure3. Neuraminidase unmask CD83 on cell surface

为进一步证实CD83蛋白末端唾液酸化情况，作者们检测了重组CD83与特异性识别末端唾液酸的凝集素SNA或MAL相的结合情况。重组CD83不仅能够与SNA及MAL结合（Fig 5A），且该结合受MA01影响（Fig 5B）。

以上数据提示，CD83可能以唾液酸化形式被覆盖在细胞表面，流感病毒表面抗原神经氨酸酶能够去除唾液酸化解除被覆盖CD83，使其暴露于细胞表面。

Figure5. CD83 was a sialylatedglycoprotein

最后，为检验阻断CD83是否能减少流感病毒所致肺损伤，作者们使用CD83抗体注射了感染MA01流感病毒的小鼠。抗CD83抗体能够降低感染MA01流感病毒小鼠的体重丢失（Fig 6A）。此外，抗CD83抗体能够降低小鼠肺部炎症因子表达，病理损伤及病毒载量(Fig 6B-D)。

之后作者们发现，Neu能够激活NF-κB信号通路，而抗CD83抗体能够降低由Neu及MA01引起的NF-κB信号通路活性（Fig 6E-F）。

这些数据表明，阻断CD83可以减轻流感病毒诱导的小鼠肺损伤，缓解流感症状。而CD83极有可能通过NF-κB调控由流感感染引起的细胞因子表达及释放。

Figure6. Block CD83 alleviate influenza virus-induced lung injury in mice

综上，甲型流感病毒感染导致炎症因子的过度释放，导致肺损伤。然而，流感诱导的高细胞因子血症的机制尚未完全确定。在本研究中，张宗德团队通过野生型流感病毒H9N2在小鼠肺到肺的连续传代获得高致病性H9N2病毒（MA01）。MA01感染上调肺细胞因子和趋化因子水平。MA01感染也上调肺内CD83水平。

此外，CD83是一种唾液酸化糖蛋白，神经氨酸酶可以在细胞表面揭开CD83的覆盖，增强细胞因子的产生。抗CD83治疗可降低细胞因子水平，减轻流感病毒诱导的小鼠肺损伤。该研究为抑制流感病毒所致肺损伤提供了新的途径。

参考文献：

https://jvi.asm.org/content/early/2020/11/10/JVI.01753-20

来源：生命科学前沿

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