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J Hepatol | NQO1抑制剂双香豆素促进病毒蛋白HBx降解进而抑制cccDNA转录的机制研究

2021-03-26作者：临床肝胆病杂志资讯

其他消化疾病原创

HBV cccDNA在肝细胞核内持续稳定的存在，被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法彻底清除以及停药后肝炎复发的最主要原因。病毒蛋白HBx对HBV cccDNA的转录过程发挥关键作用；促进HBx蛋白降解，则可能抑制cccDNA转录。因此，开发靶向HBx的小分子化合物是达到“cccDNA沉默清除”这一重要目标的可能途径。重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室Cheng等构建了靶向病毒蛋白HBx的药物筛选模型，基于该模型对2000种小分子化合物进行了筛选，鉴定出一个靶向HBx的小分子化合物：双香豆素。在HBV感染细胞模型和人源化肝脏小鼠模型中，双香豆素均可显著促进HBx蛋白降解，进而显著抑制HBV cccDNA的转录。进一步机制解析发现双香豆素可作为细胞内NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）抑制剂，可解除NQO1对HBx蛋白的保护作用，从而促进HBx蛋白经泛素非依赖的-20S蛋白酶体途径的降解，最终抑制cccDNA转录。

该项工作首次揭示宿主因子NQO1在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能；首次以病毒蛋白HBx为抗病毒药物靶点，鉴定出可以关闭cccDNA转录的小分子化合物，为新型抗乙肝病毒药物的开发提供重要方向。

摘译自CHENG ST, HU JL, REN JH, et al. Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 522-534.

(重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室陈娟黄爱龙报道)

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