幽门螺杆菌在人的胃黏膜定植。在慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病中，幽门螺杆菌都扮演了重要角色。治疗幽门螺杆菌感染可以降低溃疡的复发率，并且可以在一定程度上预防癌症。由于幽门螺杆菌的耐药性越来越高，三联疗法的治愈率在世界范围内已经降至80%以下。其耐药性与胃内环境和幽门螺杆菌自身特点有关，使得幽门螺杆菌的治疗相较于其他细菌更加困难。有通过延长治疗时间，增加药物剂量，或是联合使用4种含铋和不含铋的药物，更有甚者联用5种。有使用其他抗生素比如左氧氟沙星、阿奇霉素、呋喃唑酮和利福布汀，使用大剂量质子泵抑制剂和沃诺拉赞二联，铋剂加强型三联和抗生素敏感性针对性治疗，以及补充益生菌。但是，不管是几联用抗生素，幽门螺杆菌的耐药性始终在上升，这已成为一个国际性难题。

综上所述，开发一种新的治疗方案很有必要。

▌方法

这项前瞻性临床研究于2017年4月至12月间在一家医疗中心开展，其间接触了256名患者，他们都有上腹部症状，13C呼气试验结果阳性。剔除部分不符合要求的患者，包括：① 不能接受内镜检查；② 有胃手术史；③ 胃十二指肠存在畸形、狭窄或梗阻；④  患有胃十二指肠肿瘤；⑤ 曾接受过幽门螺杆菌治疗；⑥ 4周内使用过抗生素或铋盐；⑦有对ILTHPI治疗过敏史；⑧ 妊娠哺乳期妇女；⑨ 患有其他疾病如肾病和肝硬化；⑩ 拒绝参加实验；共156人，其中64人不符合条件，92人已接受过相关治疗，118人接受过内镜检查但没有行ILTHPI治疗。余下的100人中，年龄分布在20至75岁之间，接受13C呼气试验和ILTHPI治疗之间间隔的时间平均是3到16（7.6±2.8）天。所有患者都签署了知情同意书，并在医院审核委员会的同意下进行。

在治疗过程中，记录了患者的临床特征表现和内镜下发现。内镜操作全部由同一位高级胃镜师完成，遵循标准原则对患者使用了短效镇静剂（咪达唑仑静注）。使用的内镜来自日本的奥林巴斯公司，用于判断胃黏膜改变，比如溃疡和增生。ILTHPI治疗也由这位胃镜师展开。治疗完成后3~6天后对患者进行随访，检查血肌酐水平、总胆红素、和谷丙转氨酶含量，并收集治疗产生的副作用。6周后通过13C呼气试验检测幽门螺杆菌，4~6个月后检查幽门螺杆菌粪便抗原，判断是否复发。

对于没有取得疗效的患者，采用非盲随机试验的方式，接受标准三联治疗（STT）1~2周。同时，评估患者的用药依从性和治疗产生的副作用，三联治疗结束6周后再通过13C呼气试验检测幽门螺杆菌。

本次研究的初期目标，是开发ILTHPI治疗幽门螺杆菌的全新疗法，同时评估其有效性和安全性。除此之外，探究这种疗法能否帮助缩短标准三联治疗的时间。

患者在接受治疗前需服用2片兰索拉唑分散片，每片30mg，治疗结束8~10小时后再服用2片。治疗过程中使用奥林巴斯公司生产的内镜设备和冲洗器，冲洗液中包含乙酰半胱氨酸12mg/ml，用于冲掉胃黏膜表面的黏液，乙酰半胱氨酸总剂量依据患者体重不会超过140mg/kg。再将3mg阿莫西林粉剂、2mg甲硝唑片研磨剂、1mg包有肠溶衣的克拉霉素片研磨剂与60ml硫酸铝悬浮剂和120ml蒸馏水混合，均匀的覆盖到胃黏膜、十二指肠球部黏膜上。整个过程使用相同型号的冲洗器，每种药物的最大剂量都依据现有的文献制定，患者的麻醉则使用咪达唑仑5mg静注。期间密切监控患者的生命体征，每5分钟记录一次安全指标，患者的收缩压应≤180mmHg，舒张压≥65mmHg，心率应≥50次/分并≤120次/分，血氧饱和度应≥90%。当出现生命体征不平稳，安全指标超出既定范围或是患者要求终止时，治疗将被终止。治疗操作结束后，患者会休息30分钟，等待麻醉完全苏醒。期间如无不适，可以进食。

▌数据分析

最终数据将以平均值±标准差的方式呈现，数据的分析方式包括意向治疗分析（ITT）和符合方案分析（PP）。ITT分析包括所有接受过ILTHPI治疗的患者，无论疗效，以及失访的患者。PP分析仅包括治疗无效和失访的患者。对照数据使用卡方检验和费希尔精确检验，人口数据通过平均值±标准差的方式呈现，连续变量的平均数通过t检验进行比较，p＜0.05则有意义。所使用的软件是SPSS v21.0。

▌结果

本次试验完成了对100名患者的ILTHPI治疗，其中85人有胃炎和病理性黏膜充血表现，包括28例胃溃疡，39例胃窦部炎症，66例胃体部炎症和57例贲门部炎，另有15人无明显异常。

有5名患者未完成13C呼气试验随访，其余患者中，有51人（53.7%）13C呼气试验呈阴性，4~6个月后检查幽门螺杆菌粪便抗原检测也呈阴性。

在44名ILTHPI治疗无效的患者中，21人接受了1周的STT治疗，23人接受了2周，治疗过程中产生的副作用均表现轻微，其中有3人未能完成13C呼气试验随访，有19人是在ILTHPI治疗后2到3个月接受了STT治疗。1周STT治疗组的治疗有效率ITT分析是66.7%，PP分析是73.7%，2周STT治疗组的治疗有效率ITT分析是65.2%，PP分析是68.2%，ITT分析p=1.000，PP分析p=0.744，有效率大致相同。

ILTHPI治疗需要的时间

术中冲洗所需的平均时间为6分17秒，上药所需的平均时间为4分47秒，总计为11分4秒。

▌讨论 

由于各地的医疗保险服务不同，对于胃癌的预防，是否具备相应药物和内镜技术均存在地域性差异，所以幽门螺杆菌的治疗指正也有所不同。中国台湾地区的医保覆盖率达到99%，因为幽门螺杆菌感染和胃癌在当地非常普遍，所以对于幽门螺杆菌的治疗和预防所产生的费用可以做到全额报销。政府部门对于抗生素的使用有严格限制，在治疗幽门螺杆菌的过程中仅可以使用1周的克拉霉素，所以幽门螺杆菌对于克拉霉素的耐药性较低，不到15%。以克拉霉素为主体的三联治疗在当地依然是首选。在2016年ILTHPI治疗实验还在计划阶段时，1周STT治疗有效率ITT分析为81.6%，PP分析为81.2%。延长STT治疗到2周可以提高治疗有效率，但是政府并不允许这样的做法。ILTHPI疗法可以在符合相关规定的情况下治疗幽门螺杆菌，即使不能完全治愈，也可以在STT治疗前开展，从而缩短STT治疗时间。ILTHPI联合STT治疗的有效率ITT分析为80.0%，PP分析为87%，与1周STT治疗的有效率相比，从数据上而言没有明显区别。对于ILTHPI联合STT治疗有效的80名受试者而言，不需要接受更多的抗生素，从长远的角度看，能为医保减轻负担。总体而言，ILTHPI联合STT治疗有效率比1周STT治疗的有效率略高，这也许说明ILTHPI可以减少细菌数量从而提高STT治疗效率。

有不少因素会对ILTHPI的治疗效率产生影响，比如胃酸、细菌耐药性、用药剂量不适宜、细菌总量太多、使用的设备不合适等等。控制胃内pH值是治疗中的关键一环，使用大剂量的兰索拉唑可以将pH值控制在4以上，使抗生素能够稳定的发挥作用。幽门螺杆菌的耐药性正在世界范围内逐渐上升，因此，根据不同菌株的抗生素敏感性，并基于药敏试验选择合适的抗生素显得尤为重要。本文所介绍的实验中使用的是由抗生素粉剂制成的悬溶液，理论而言，阿莫西林和克拉霉素溶液的效果会更好，但是实验基地医院并没有这两种药物溶液。

从总的实验结果来看，ILTHPI的有效率为53.7%，但是，有效受试者的分布并不均匀。从受试者33号至42号的10人中，治疗有效率高达90%，这种差异性可能和操作设备有关。对此，实验方案可以做出如下改进：① 使用沃诺拉赞将胃内pH值控制在6以上；② 使用更有效的黏液冲洗剂，如氨溴索、羧甲司坦和厄多司坦；③ 改进抗生素配方；④ 开发更合适的设备。

▌总结 

ILTHPI疗法可以治疗幽门螺杆菌感染，其操作主要在内镜下完成，治疗的安全性可靠，副作用少，肝肾毒性小。开发更合适的设备，改进抗生素配方等方式可以提高治疗的有效率。ILTHPI对细菌耐药性的影响仍有待研究。

翻译：江苏省人民医院消化科团队

文章首发自江苏省人民医院消化科公众号