CONTINUUM研究是世界上首个PD-1抑制剂联合放化疗治疗局部区域晚期鼻咽癌的前瞻性多中心Ⅲ期临床试验。并且是在所有头颈肿瘤中第一个得到EFS阳性结果的同类研究。研究在ASCO得到国际同行高度认可，是中国2项LBA口头报告之一，并入选了ASCO最佳研究（Best of ASCO）。

背景

尽管PD-1抑制剂联合化疗在复发/转移性鼻咽癌中取得了成功，但其在LANPC中的作用尚未得到证实。本试验评估了在LANPC中信迪利单抗（一种PD-1抑制剂）联合IC-CCRT的疗效和安全性。

方法

在中国的9个中心招募了非转移性高危LANPC患者（Ⅲ-IVA期，不包括T3-4N0/T3N1），并随机（1:1；按中心和分期分层，区组长度为4）分为标准治疗组（吉西他滨和顺铂诱导化疗加顺铂同步放化疗，IC-CCRT）和信迪利单抗组（信迪利单抗加IC-CCRT）。信迪利单抗使用方法为每3周一次（200 mg）静脉注射，最多进行12个疗程（3次诱导，3次同步和6次辅助）。

主要终点是无事件生存（EFS，即无局部区域复发、远处转移或死亡）。双侧统计学差异定为0.05，统计学功效为80%，约需要417例患者检测出0.52的危险比（HR）。采用EORTC-C30评估生活质量（QoL）。

结果

从2018年12月到2020年3月，共有425例患者随机分配到信迪利单抗组（n = 210）和标准治疗组（n = 215）。在中位随访时间42个月后（94%存活患者≥36个月），意向性分析显示，信迪利单抗组的3年EFS率为86.1%，而标准治疗组为76.0%（分层HR 0.59；95%CI 0.38~0.92；分层log-rank p=0.019）。

两组分别有155例（74.2%）和140例（65.4%）患者发生3~4级不良事件（AEs），其中信迪利单抗组有20例（9.6%）患者发现3-4级的免疫相关AEs。信迪利单抗组和标准治疗组分别有2例（0.95%）和1例（0.5%）患者发生5级AEs（见表格）。两组的QoL没有临床重要的差别（定义为≥10）。

结论

在高危LANPC中，将信迪利单抗加入标准的IC-CCRT可以显著改善EFS，不良反应有所升高，但仍然是可耐受的。

目前对于局部区域晚期鼻咽癌，诱导化疗联合同期放化疗是指南推荐的标准治疗方案，其中吉西他滨+顺铂以及多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶是1类推荐的诱导化疗方案，以上研究结果是由我们团队分别发表在柳叶刀肿瘤和新英格兰医学杂志上。但是，我们也同时发现，即使接受了诱导化疗联合同期放化疗以后，仍有20%~30%的病人会出现复发或者远处转移。因此，对于局部区域晚期鼻咽癌，仍然需要进一步提高疗效。

为了解决这个问题，我们在本试验中将患者随机分为2组，一组接受标准的吉西他滨联合顺铂诱导化疗和同期放化疗，另一组在以上标准治疗基础上加用信迪利单抗。信迪利单抗的使用方法是200mg一次，每3周重复，共12次，包括3次诱导、3次同期和6次辅助。主要研究终点是无事件生存（事件包括复发、转移及任何原因的死亡）。从2018年12月到2020年3月，试验共入组了425例患者，经过42个月的中位随访后，有94%的患者随访时间超过3年。结果显示：信迪利单抗将患者的3年无事件生存率由对照组的76.0%提高到试验组的86.1%，绝对值提高了10.1%，事件的发生风险降低了41%，局部区域复发和远处转移的风险分别降低了48%和43%。在不良反应方面，两组的3~4级不良反应发生率分别为74.2%和65.4%，信迪利单抗组和标准治疗组分别有2例和1例患者出现5级不良反应。信迪利单抗组3~4级免疫相关不良反应的发生率为9.6%，包括皮疹、瘙痒和淀粉酶升高等。有70%的患者能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗。

我们这个研究不仅可改变局部区域晚期鼻咽癌的临床实践，而且对其他头颈部肿瘤的研究也有重要的借鉴意义，比如在诱导期间就使用免疫治疗。目前，该研究发现3年EFS有10%的提高，需要进一步的随访，看是否能转化为总生存的获益。因此，该方案有可能成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。