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撰稿：山东第一医科大学附属省立医院 杜怡峰教授
疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy，DMT）是指能够从根本上延缓、阻止或重塑疾病进程的疗法。传统阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）治疗多为对症性干预（如改善认知、缓解行为症状），无法改变病理进程，而新兴疗法旨在从病理机制层面修饰疾病进程。这些疗法聚焦于Aβ、tau病理、神经炎症、基因风险、血管功能等关键环节，目标是延缓或阻断神经退行性变化，实现“病程逆转式”干预。本篇将系统盘点DMT领域的最新突破与挑战。
靶向Aβ的单克隆抗体
1.Lecanemab、Donanemab等已上市药物的真实世界疗效与安全性数据（ARIA管理策略优化）
近年来，针对AD的DMT取得了一定的进展。经过数十年的临床试验失败后，仑卡奈单抗（Lecanemab）（2023年获FDA完全批准）和多奈单抗（Donanemab）（2024年获FDA批准）的成功标志着抗淀粉样蛋白治疗的转折点，为早期AD的疾病修饰治疗提供了实质性证据。
仑卡奈单抗是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，通过静脉注射透过血脑屏障，针对聚集型可溶性（原纤维）和不可溶型淀粉样蛋白β（Aβ）形式，阻止其聚集和沉积。动物实验显示，在携带AD相关基因突变的小鼠模型中，采用Aβ单克隆抗体治疗，能够减少脑内Aβ沉积，同时降低脑脊液中Aβ水平。仑卡奈单抗通过Fc段激活小胶质细胞的吞噬活性，清除脑内Aβ[1]，同时通过“下沉效应”捕获外周血Aβ，促使脑内Aβ外流，共同降低脑内Aβ浓度，发挥治疗作用[2]。
2025年7月，阿尔茨海默病协会国际会议上发布了为期两年的仑卡奈单抗的真实世界研究。该项研究收集了来自九个美国医疗中心的178名早期AD患者的信息，基线时期患者57.6%诊断为AD源性MCI，另外42.4%的患者为轻度AD。仑卡奈单抗治疗的平均持续时间为375.4天（±182.8天）。从诊断到首次治疗的平均时间为224.2天（±295.4天）。仑卡奈单抗治疗的平均治疗次数为24.8次（±11.5）。本研究中，83.6%的患者保持临床阶段相同或从轻度痴呆改善为轻度认知障碍（稳定：76.9%，改善：6.7%）。此外，在中期数据削减时，86.7%的接受40剂或以上剂量的患者在18个月内保持稳定或临床改善（稳定：66.7%，改善：20.0%)。在178名患者中，23人（12.9%）观察到淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid-related Imaging Abnormalities，ARIA）。14人（7.9%）检测出ARIA水肿/渗出（ARIA-edema/exudation，ARIA-E），其中12人（6.7%）无症状。11例（6.2%）患者中出现ARIA脑微出血、脑出血及浅表性铁铁素沉积（ARIA-cerebral microbleeds, cerebral hemorrhage and superficial hemosiderin deposition，ARIA-H），均无症状。4例患者（2.2%）观察到输注反应。此外，也没有报告严重出血事件或死亡病例[3]。
国内一项多中心队列研究共纳入58名AD患者，进行了为期7个月的研究。结果发现：ADAS-cog14、CDR-SB、MoCA等指标在2.5个月及7个月均出现改善。亚组分析显示：早期AD患者（CDR≤1）的认知改善最稳定，而中重度患者反应有限，仅MoCA、MMSE在短期内有小幅上升。血浆p-tau181持续下降。p-tau181和p-tau217均与认知能力及部分预测治疗反应相关（曲线下面积[AUC]=0.734和0.713）。安全性方面，总体ARIA发生率为17.65%，但中重度患者高达43.75%，远高于AD-MCI/轻度人群（9.62%），轻度输注反应为5.88%[4]。另一项来自国内的真实世界研究发现使用7T磁共振可比3T磁共振早4个月发现ARIA-H。定量敏感性映射（Quantitative susceptibility mapping，QSM）分析显示治疗后皮层铁负荷降低，与血浆Aβ42和p-tau217水平显著相关，凸显QSM来源铁的定量作为淀粉样蛋白靶向治疗的神经影像指标颇有前景[5]。
多奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单抗，特异性靶向仅存在于大脑淀粉样斑块中的一种不溶性Aβ淀粉样蛋白形式，即N端截短型焦谷氨酸化Aβ[6]。多奈单抗与沉积的淀粉样斑块结合，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用协助其清除[7]。多奈单抗在Ⅲ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中发现：多奈单抗较安慰剂组可显著延缓认知下降风险[8]，且治疗后的淀粉样蛋白PET值还与p-tau271、p-tau181和GFAP的下降相关[9]。但同时显示多奈单抗组中有17.4%的受试者出现不良反应。目前针对多奈单抗的真实世界研究还较少。一项韩国的研究根据合理使用建议（Appropriate Use Recommendations，AURs）评估了1005名Aβ阳性的患者，其中仅有24.6%适合应用仑卡奈单抗，28.0%适合应用多奈单抗。超过三分之一的参与者因MRI结果ARIA风险而被排除。这提示在真实世界应用中应用单抗治疗仍有较大的局限性。
2.新一代Aβ抗体的Ⅱ/Ⅲ期临床数据
相比于传统Aβ抗体（如仑卡奈单抗、多奈单抗）需要通过静脉输注，新一代皮下注射型的抗体（如Remternetug）也在被进一步开发研究，旨在使患者在家或社区诊所就能完成治疗，从而提高患者依从性和生活质量。
Aβ肽链N端第3位发生焦谷氨酸化修饰的谷氨酸（pGlu3-Aβ或N3pG-Aβ）是阿尔茨海默病特征性聚集性淀粉样斑块的关键组成成分[3]，而Remternetug是一款专门靶向pGlu3-Aβ的皮下注射型抗体，它的作用原理与已上市的多奈单抗高度相似。Remternetug抗体会通过自身结构精准定位到pGlu3-Aβ上，这时大脑中的固有免疫细胞、小胶质细胞就可以识别Remternetug抗体的FC端受体，被激活并包裹到Aβ斑块的核心区域，从而启动吞噬、消化并清除这些被标记的淀粉样蛋白斑块[3]。
2025年12月1日到5日在加州圣地亚哥举办的阿尔茨海默病临床实验大会上公布了靶向Aβ淀粉样蛋白的单克隆抗体Remternetug的Ⅲ期实验结果，证实了其皮下注射（SC）的自我给药方式在早期阿尔茨海默病患者中具备临床可行性。在研究纳入的197例受试者中，58例（29.4%）至少完成1次自我给药，112例（56.9%）未进行自我给药；在完成至少1次自我给药的受试者中，平均自我注射次数为8.6次（标准差5.0），中位数为8次（其中最大可能注射次数为19次）；非医疗专业人员实施的皮下注射中，88.5%（1151次中的1019次）由受试者自我给药（43.1%）或研究伙伴协助给药（45.4%），仅10.5%需医疗专业人员操作[3]。进一步对比自我给药与非自我给药受试者的基线特征，ApoEε4携带者比例：自我给药组（70.7%）高于非自我给药组（59.8%）；自我给药组中MMSE评分＞26分的比例（48.3%）显著高于非自我给药组（21.4%）；相关结果证明早期阿尔茨海默病患者可通过皮下注射方式实现Remternetug的自我给药，且特定人群（ApoE ε4携带者、认知功能相对保留者）的自我给药可行性更高。进一步试验将采用双盲设计，包含52周双盲期，后续计划开展最长76周的开放标签延长期，预计2026年完成。试验核心终点指标设定为：通过淀粉样蛋白PET扫描评估达到淀粉样斑块清除的患者比例；次要终点包括完全淀粉样斑块清除的时间、药物药代动力学特征，以及安全性指标[3]。
除此之外，其他新型Aβ抗体如针对Aβ寡聚体的抗体（PRI-002等）尚处于Ⅰ期临床阶段[3]。
疾病修饰治疗格局的转变
——靶向tau蛋白的治疗突破
长期以来，AD的治疗研究主要聚焦于靶向淀粉样蛋白-β。尽管近年来抗Aβ单克隆抗体（如仑卡奈单抗和多奈单抗）的获批标志着领域的重大突破，但这些疗法对疾病进程的遏制仍不充分，且在免疫治疗的过程中会出现淀粉样蛋白相关影像学异常[5]。越来越多的证据表明，与β-淀粉样蛋白病理相比，神经元内tau蛋白的病理性聚集与患者认知功能的恶化呈现更强的相关性，这促使AD治疗研究的重心加速向靶向tau的策略转移[10]。
靶向tau蛋白治疗的疾病修饰潜力已日益凸显，其核心进展体现在两大策略上。首先，靶向微管结合区的第二代抗tau抗体（如bepranemab和etavonemab）取得了关键性概念验证。在Ⅱ期临床试验中，bepranemab显著减缓了tau病理的PET影像学进展（减缓33%-58%），并在认知量表（ADAS-Cog14）上显示出早期获益迹象[10,11]。关于第二代抗tau抗体E2814（etavonemab），针对常染色体显性遗传性阿尔茨海默病（Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD）患者的早期探索性治疗研究表明，E2814治疗能够显著降低患者脑脊液中的关键tau生物标志物水平，包括特异性的微管结合区tau片段（tau-MTBR243）[10,12]，这些结果为靶向tau-MTBR的免疫疗法在人体内实现靶点结合提供了初步验证。其次，tau靶向反义寡核苷酸（如BIIB080）通过降低tau蛋白表达，同样在早期AD患者中实现了tau PET负担的显著减少，并呈现认知改善趋势，为AD治疗提供了全新的作用机制[10,13,14]。这些进展共同表明，tau已成为继Aβ之后，实现疾病有效修饰的又一关键靶点。
tau靶向疗法的兴起，标志着AD治疗从“Aβ单靶点”时代进入了“Aβ与tau并重”乃至未来“多靶点联合”的新阶段。这些进展不仅为AD患者带来了新的希望，也深化了我们对人类tau病理生物学的理解。然而，挑战依然严峻：目前tau疗法尚未达到完全阻止疾病进程的目标；最佳干预时机、有效的生物标志物阈值、不同tau蛋白亚型（如寡聚体与纤维）的确切毒性作用，以及与Aβ疗法联合应用时的安全性与协同效应等问题，均有待更大规模、更长期的临床试验予以解答[15]。尽管如此，当前取得的突破已为开发更高效、更精准的AD修饰疗法奠定了坚实基础。
新兴治疗靶点与模式
1.小胶质细胞靶向疗法
触发受体2（TREM2）是小胶质细胞表面重要的信号调控分子，其突变与AD高风险显著相关。激活TREM2信号可改善小胶质细胞吞噬功能、调节炎症反应与能量代谢，从而对AD病理产生潜在修复作用。小胶质细胞（microglia）在AD发病过程中的中心作用：其既能清除病理产物，又可能因过度炎症反应导致神经损伤[16]。因此，以小胶质细胞为靶点的免疫调节疗法成为AD疾病修饰治疗（DMT）研究的新方向。TREM2是一种跨膜免疫受体，功能包括促进小胶质细胞的生存与增殖、增强对Aβ和髓鞘碎片的吞噬、调控细胞代谢与炎症反应平衡。TREM2功能丧失突变AD发病风险增加约2–4倍[17]，表明其在维持脑免疫稳态中的重要作用。
ATV:TREM2是首个进入动物实验的TREM2激动抗体，研究表明该抗体增强小胶质细胞聚集和吞噬功能，改善Aβ病理并提高脑葡萄糖代谢[18]。此外，VG-3927是首个进入临床的小分子TREM2激动剂，具有良好的血脑屏障通透性与口服生物利用度[19]。Aβ斑块和tau缠结可触发中枢神经系统的慢性炎症反应，释放促炎因子（如IL-1β、TNF-α），加剧神经元损伤。胶质细胞靶向疗法（TREM2 激动剂)核心机制是通过激活 TREM2 受体，增强小胶质细胞的吞噬能力、炎症调节与代谢支持功能[20]。开发CSF1R抑制剂、TREM2激动剂等，以调节小胶质细胞功能。临床前研究显示，TREM2激动剂能减少Aβ沉积、改善突触功能。
2.抗炎疗法的新靶点
AD长期以来研究焦点集中于β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积与tau蛋白异常磷酸化。近年来越来越多的证据表明，神经炎症在AD病程中起着关键作用。非胶质细胞途径（包括神经元、血脑屏障、脑血管系统及外周免疫系统）在炎症调控中扮演重要角色。神经元能感受并放大炎症信号，NF-κB通路是神经元炎症反应的核心调控轴，过度激活可导致突触功能障碍与细胞凋亡，研究显示，NF-κB抑制剂能显著减轻神经元氧化应激与炎症反应[21]。血脑屏障完整性破坏是AD炎症的重要病理特征。Aβ沉积可诱导内皮细胞激活，导致促炎细胞因子和黏附分子上调。VEGF及其下游信号，调控血管通透性与炎症反应，适度抑制VEGF过表达被认为可维持BBB稳态。神经炎症假说是AD的核心病理机制之一，与Aβ沉积、tau蛋白异常等过程密切相关。神经炎症被认为是AD病程的重要推动力，过度激活的炎症反应会加重神经元损伤。
3.基因疗法（如APOEε2递送、CRISPR调控）的临床前/早期临床进展
近年来，AD基因疗法的路径大体可归纳为两类：一类是基因补充(gene supplementation)，通过AAV等载体把“保护性/治疗性基因”递送入CNS以重塑病理微环境；另一类是通过成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)介导的基因编辑(genome editing)，直接改变风险基因或上游病理通路[22]。在基因补充方面，临床前研究已系统评估了AAVrh.10-hAPOE2在非人灵长类的中枢分布与安全性，并提出用提高APOEε2的表达来“抵消”APOEε4的不利效应[23]。目前，在早期临床阶段，通过单次CSF给药后发现CSF APOEε2蛋白表达呈剂量－时间依赖升高，并观察到CSF tau相关生物标志物下降，同时总体安全性与耐受性在小样本中可接受[24]。在基因编辑方面，AD仍以临床前为主。CRISPR/Cas9已实现对家族性AD相关APP Swedish突变等位基因的选择性破坏，从而降低Aβ的表达[25]。同时，通过编辑APP最末端C端基因序列来重塑加工途径，进而降低APP的β-切割(β-cleavage)与Aβ生成并且相对上调APP的α-切割(α-cleavage)[26]。总体而言，AD基因疗法的优势在于可按基因型分层并可能实现长期作用。但仍存在若干挑战：其一，CNS覆盖范围与细胞类型特异性；其二，免疫反应与长期安全性（包括脱靶/不可逆表达）；其三，最佳干预窗口与临床终点匹配。
4.针对血管功能障碍的联合治疗探索
AD与神经血管单元(NVU)损伤、BBB通透性改变、灌注下降/血管反应性受损及SVD/CAA负担相互耦合，同时，CAA相关影像负担（如微出血、皮质表浅铁沉积等）及抗凝药物等因素会增加抗Aβ单抗相关ARIA风险，因此“血管保护与DMT”是重要联合方向[27,28]。以仑卡奈单抗为例，临床实践通常在治疗前行MRI筛查并在治疗早期按推荐节点复查以监测ARIA，合并抗凝者需更严格的风险－获益评估，从而形成安全管理准则[29]。药物方面，改善微循环的西洛他唑在MCIⅡ期试验耐受性较好但主要认知终点未证实获益，因此未来更可能需要基于血管表型的精准入组或与DMT联合设计；CCB（如尼伐地平）与RAAS抑制剂（ACEI/ARB，如坎地沙坦）均被用于探索改善脑灌注/血管反应性与微血管功能，但大型RCT总体未证实主要认知终点获益，提示疗效可能依赖疾病分期及血管表型分层[30-32]。未来可结合DCE-MRI等量化BBB渗漏，并探索CSF ANGPT-2等药效学指标，构建“机制—标志物—临床”的证据链[33]。
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山东第一医科大学
附属省立医院
山东第一医科大学神经病学系主任，山东第一医科大学附属省立医院神经内科学科带头人，二级教授，博士生导师；山东省神经系统疾病临床医学研究中心主任，山东省阿尔茨海默病研究中心主任；国家重点研发计划首席专家，国家白求恩奖章获得者，泰山学者特聘专家；中国医师协会神经内科医师分会第四、五届副会长/阿尔茨海默病与认知障碍学组副组长，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长，山东省医学会神经内科学分会第八、九届主任委员，山东省医师协会神经内科医师分会主任委员，中华行为医学与脑科学杂志副总编。长期致力于阿尔茨海默病的早期防治研究，在Nature Communications、Alzheimers & Dementia、JAMA Neurology、Lancet Public Health等期刊发表学术论文200余篇。
中国农村老年人延缓痴呆和失能的多模态干预研究（Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China, MIND-CHINA）是由山东省立医院杜怡峰教授团队牵头、联合瑞典卡罗琳斯卡医学院仇成轩教授团队共同启动实施，并得到科技部重点研发计划、 国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、 国家自然基金国际合作重大项目基金、 美国阿尔茨海默病协会基金等基金资助、 山东省精准医学研究重大专项、 山东第一医科大学学术提升计划等项目的资助。
2017年，依托杜怡峰教授团队2014年建立的“山东阳谷老化与痴呆研究队列” 进一步构建了“MIND-China队列”。MIND-China队列基线采集了阳谷闫楼镇60岁以上5765名老年人群多学科资料，包括人口学信息、流行病学资料、临床资料、神经心理学评估、血液标志物、基因、影像学、听力检查、眼底OCT、嗅觉测试等，分别于2019年、2021年及2024年完成3次基线调查。MIND-China队列是一项聚焦农村老年人群的大型干预研究，旨在评估多维风险因素对认知功能下降的联合影响，并探索基于循证的多模干预方案。
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