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撰稿：山东第一医科大学附属省立医院 杜怡峰教授
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）作为老年期痴呆中最常见的类型，其典型临床特征表现为进行性记忆减退和相关认知功能损害及精神行为障碍和生活能力的下降[1]。流行病学调查显示，AD的患病率与年龄呈显著正相关，已成为全球范围内重要的公共卫生问题[1,2]。从疾病发展进程来看，AD的病理演变具有渐进性和隐匿性特征，根据临床症状的显现程度可将其病程划分为AD痴呆阶段和AD痴呆前阶段[3]。其中，AD痴呆阶段是指患者出现典型临床症状的时期，这一概念与传统意义上的AD诊断标准相吻合[4]。而AD痴呆前阶段又可进一步细分为AD临床前阶段（preclinical stages of AD）和AD源性轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment due to AD，MCI due to AD）[5]。尽管处于该阶段的患者尚未表现出明显的认知功能损害，但其脑内已出现特征性的AD病理生理改变。这一阶段的识别和界定对于实现AD的早期诊断和干预具有重要的临床意义。
AD的病理学特征主要表现为β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）的异常沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经元退行性变以及突触功能障碍[6]。近年来的纵向研究表明，AD的病理进程具有显著的时序性特征：神经影像学和生物标志物检测数据显示，Aβ斑块的沉积可能在患者出现明显认知功能障碍数十年前就已开始；而tau蛋白异常磷酸化导致的神经原纤维缠结形成、神经炎症反应激活等病理改变则呈现渐进性发展特征[7-9]。这一发现提示，传统的基于临床症状的诊断模式难以有效识别AD的早期病理改变。基于上述研究证据，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer's Association, NIA-AA）在2011年修订的诊断指南中首次引入了“AD临床前阶段”的概念，将具有可检测的AD病理生物标志物改变但尚未出现明显认知损害的阶段纳入诊断范畴[10]，这一修订标志着AD诊断模式从临床症状导向向生物标志物导向的重要转变。
近年来，AD研究已逐渐突破传统单一病理假说，迈入精准神经病学时代。该领域强调基于个体生物标志物特征实现精准诊断与个体化干预，通过整合流体生物标志物、神经影像学与人工智能等技术，显著提升了早期识别的敏感性与特异性。与此同时，随着抗淀粉样蛋白及抗tau蛋白等疾病修饰治疗药物的获批与临床突破，早期干预已被视作改变疾病进程的关键环节[11]。值得注意的是，AD复杂的病理机制推动着多靶点治疗策略的发展，涵盖免疫调节、神经炎症抑制、线粒体功能优化及认知训练等多维度干预途径，从而促进诊疗模式从对症治疗向多层次、个体化的疾病修饰模式转变[12]。上述趋势表明，精准医学、早期干预与多靶点治疗正在成为AD研究与临床实践的主流方向。
2025年，AD在病理机制、早期诊断与生物标志物、疾病修饰治疗和风险管控、预防及生活方式干预等方面均取得了进展。本篇将对病理机制领域研究新进展进行盘点。
近年关于AD的病理学认识正从“斑块负荷”转向更早期、致病性更强的可溶性Aβ寡聚体及其亚型。研究进一步强调其存在不同亚型且毒性并不等价：除低聚体（如二聚体/三聚体）外，有研究者还描述了“弯曲原纤维样与环状”等多种前纤维装配体，它们在膜相互作用、突触损伤潜能等方面可能存在差异，从而有助于解释“斑块负荷与临床进展并不完全一致”的现象[13]。超敏血液检测可在极低浓度下定量血浆Aβ寡聚体，并提示ApoE ε4/淀粉样状态会影响脑—外周清除通路，支持“清除受损导致寡聚体异常分布”的机制解释[14]。同时，液相原子力显微镜直接可视化Aβ42纤维表面二级成核过程，发现新生寡聚体偏好形成于纤维特定位点，强化了“纤维表面催化—寡聚体扩增”的路径[15]。
在此框架下，tau的细胞间传播也被拆解为更清晰的过程：病理tau可从细胞内释放到胞外，以游离形式或与“细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）”相关的形式存在；来自AD人脑EV的研究发现，EV内可封装以截短tau为主的丝状体，并观察到其与EV膜的“系连/锚定”相互作用，提示可能存在选择性装载与运输机制，从而为“跨神经元扩散”提供载体证据[16]。在“进入下一细胞”的环节，LRP1受体被进一步确认为关键入口：抗tau抗体可与LRP1竞争从而抑制神经元对tau的摄取；同时，ApoE3 R136S与tau结合可降低其被神经元/小胶质细胞摄取并抑制传播相关毒性，提示宿主蛋白环境也能调控传播效率[17,18]。
Aβ与tau在突触界面存在相互作用网络。Aβ寡聚体能增强tau寡聚体的结合与细胞摄取，且该效应依赖突触膜蛋白并伴随内吞通路的重排[19]。人群多模态研究也提示，早期Aβ沉积与内侧颞叶tau共存时会协同改变皮层神经生理活动并关联后续认知下降，这支持了Aβ和tau的协同作用而非单向级联的模型理论[20]。因此，当前AD病理学更倾向以“寡聚体分型与清除失衡—tau传播链条—Aβ/tau突触协同作用”作为统一解释框架，为后续的分期分层诊断与联合干预策略提供了清晰的机制依据。
神经炎症与免疫
——从“旁观者”到“核心驱动力”
神经炎症是AD的病理特征之一，主要由小胶质细胞驱动。该类细胞异质性高，以不同的状态存在于AD大脑中，它们既可能是保护大脑健康的“第一反应者”，也可能是加剧神经退化的因素。Millet等基于跨年龄、跨APOE基因型单细胞图谱发现，在老龄及APOEε4背景下富集的终末炎症型小胶质细胞（terminally inflammatory microglia，TIM）呈现“耗竭样”特征：能量代谢低下、细胞互作减少、Aβ吞噬能力下降。Aducanumab可以通过调控TIM亚群比例远程调动脑膜T/B细胞协同清除Aβ，且该过程受APOE基因型的精细调控，为精准免疫治疗提供了可靠的理论基础[21]。Flury等人证实整合应激反应（integrated stress response，ISR）激活可驱动一类“暗小胶质细胞”（dark microglia）显著扩增。该类细胞通过分泌长链脂质诱导突触前丧失及tau播散，而ISR或脂质合成抑制剂则可逆转突触毒性[22]。近期，一项关于小胶质细胞空间异质性的研究明确了斑块相关小胶质细胞（plaque-associated Microglia，PAM）与非斑块相关小胶质细胞（non-plaque-associated microglia，non-PAM）的动态关系，non-PAM 是具有高度可塑性的小胶质细胞群体，在AD早期可感知环境变化并转化为PAM，为斑块微环境持续提供细胞补给，从而发挥吞噬Aβ、调控炎症、重塑微环境等多重功能。此外，该研究还发现PAM在疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）相关基因位点（如Trem2、Apoe、Clec7a）染色质开放程度更高，而non-PAM则在稳态小胶质细胞（homeostatic microglia，HM）相关基因（如Tmem119、Csf1r）及染色质重塑相关区域开放程度更高，这一差异为理解细胞状态转换的分子机制提供了表观遗传学证据[23]。2025年Nature研究首次鉴定出呈现淋巴细胞样基因表达特征的斑块相关PU.1low小胶质细胞亚群，该类细胞高表达CD28、PD-1等淋巴样免疫调节分子。该亚群通过抑制I型干扰素与补体级联，减少Aβ与Tau播散，从而维持突触可塑性，为阿尔茨海默病的免疫调节治疗提供了新的干预策略[24]。
越来越多的证据表明，外周免疫细胞的中枢性浸润及其与脑驻留细胞的相互作用可能是影响AD病理的重要因素。既往研究表明CD8+T细胞浸润到AD培养物中会导致小胶质细胞活化增强，导致神经炎症和神经退行性变加剧[25]。2025年，Terrabuio等人进一步证实外周来源的CD103⁻CD8⁺记忆T细胞依赖LFA-1/ICAM-1轴穿过血脑屏障进入脑内，通过GrK-PAR-1轴触发钙紊乱与tau过度磷酸化，直接介导认知衰退。该研究首次证实了外周T细胞是AD神经毒性炎症的可干预因素，为开发针对T细胞依赖性神经毒性疗法提供了可能的靶点[26]。另一项研究表明颅骨骨髓内的Aβ沉积可以驱动IL-6依赖的B祖细胞向年龄相关B细胞（age-associated B cells，ABCs）分化，ABCs经硬脑膜-颅骨通道浸润脑组织后，直接增强小胶质细胞疾病相关表型，加速Aβ病理并损害认知功能[27]。
新型炎症相关生物标志物
近年来，外周与中枢联合的多组学研究催生了一系列具有临床转化潜力的新型炎症相关生物标志物，如脑脊液可溶性触发受体表达髓样细胞-2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，sTREM2）、血浆胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）以及脑脊液几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）等[28]。这些新型炎症生物标志物不仅拓展了AD的生物学分期的维度，也为抗炎治疗试验提供了可量化、可动态追踪的外周标志物。
脑血管功能障碍作为早期事件和协同因素的新证据
脑血管功能障碍是AD早期的重要病理事件，其主要表现为脑血流量（cerebral blood flow, CBF）下降、神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）异常及脑血管阻力增加[29]。在AD患者及AD小鼠模型的脑组织中，毛细血管尤其是周细胞胞体附近的管径明显缩小，提示周细胞介导的毛细血管收缩在CBF下降中发挥重要作用[30]。研究表明，Aβ 可通过激活小胶质细胞和血管周围巨噬细胞上的CD36受体，增加NADPH氧化酶2（NOX2）活性并产生活性氧（ROS）。ROS不仅可直接损伤血管，还能促进内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平升高，ET-1作用于周细胞上的内皮素A受体，引发胞内Ca²⁺升高，进而增强周细胞收缩[31]。毛细血管变窄将显著增加血流阻力，并加剧局部血细胞滞留，进一步加重脑组织低灌注与缺氧状态。进一步证据显示，在AD模型小鼠中，抑制Ca²⁺通道可以减轻周细胞介导的毛细血管收缩，进而改善CBF，减少免疫细胞在血管中的停滞，并缓解脑组织的缺氧状态[32]。此外，Lorenzini等人在非痴呆老年人队列中发现，血管危险因素可通过增加脑小血管病（cSVD）负担间接降低脑脊液Aβ水平，并促进tau蛋白沉积、灰质萎缩及认知下降[33]。这些研究提示，脑血管功能障碍既是AD病程中的早期标志，也是连接血管风险因素与神经退行性病理的重要桥梁。
血脑屏障渗漏的机制与影像学追踪进展
血脑屏障（BBB）是维持中枢神经系统稳态的关键结构，其功能障碍与AD病理密切相关。研究表明，AD患者脑组织中存在特殊的内皮细胞亚群，其核内TDP‑43减少伴随Wnt/β-catenin通路抑制和TNF/NF‑κB炎症通路激活，提示内皮细胞TDP-43缺乏是BBB结构与功能破坏的重要上游机制[34]。同时，BBB功能受损还削弱Aβ的清除，例如低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导的Aβ外排功能在AD患者中受到抑制。针对这一缺陷，Chen等人提出并开发了一种靶向LRP1的多价纳米药物 A40-Pos，可以使LRP1偏向转胞吞而非降解途径，增强Aβ经血脑屏障的外排清除，在AD动物模型中显著降低脑内Aβ负荷并改善认知功能，强调了靶向BBB转运机制在AD治疗中的潜在价值[35]。
同时，多模态影像学技术为在体评估BBB结构与功能提供了重要手段。动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是目前评估BBB渗透性应用最广泛的方法，通过对比剂注射后T1信号变化定量分析脑组织灌注及毛细血管通透性，其中Ktrans被视为反映BBB渗透性的关键指标[36]。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）内源性水分子作为示踪剂，可间接测量BBB水交换率。Chen等采用ASL评估了AD连续体中BBB渗透性的变化，发现多个脑区的血脑屏障水交换率显著下降，且该改变在临床前期即已出现。水交换率与血浆p-tau217等生物标志物及认知表现显著相关，将其与脑体积和血浆生物标志物相结合有助于区分AD病程的不同阶段[37]。此外，正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）则可借助不同类型的示踪剂反映BBB的转运功能[38]。
新兴机制
近年来，肠道菌群在AD发生发展中的作用受到关注，肠道微生物群通过脑肠轴对AD病理的多维度调控机制为疾病干预提供了新视角。一项大规模全基因组关联数据研究显示，肠道内部分菌群可能通过影响免疫细胞活性和血脑屏障完整性参与AD病理进程，与此同时，AD本身也可能通过扰乱脂代谢网络导致菌群失调，提示两者之间可能存在反馈调节环路[39]。另有一项探索性干预性研究显示，AD患者存在明显的脑肠轴功能紊乱，为期12周的益生菌补充能够部分逆转这些异常，表现为促炎因子减少、有益代谢物增加[40]。肠脑轴研究为AD提供了新的病理学框架和干预思路，揭示了外周代谢与中枢神经系统之间的信号耦合机制，有望通过调节肠道微生态、恢复免疫稳态和改善代谢环境实现疾病延缓或防治。然而，仍存在若干挑战：其一，肠道菌群与AD之间的因果方向尚未完全明确；其二，菌群差异的种群与个体特异性较大，缺乏统一的致病菌谱定义；其三，益生菌等干预方式的长期安全性和可重复性有待验证。未来研究应整合多组学数据与纵向人群研究，明确肠脑轴在AD中的关键调控节点，为精准微生物组干预提供理论依据。
细胞衰老与溶酶体功能障碍是阿尔茨海默病发病的重要上游机制。细胞衰老通过p53/p21信号及衰老相关分泌表型（SASP）引发慢性炎症、氧化应激及神经元功能退化[41]。最新研究表明，年龄相关的p53 SUMO化修饰增强其转录活性并抑制蛋白磷酸酶PP2A，导致tau蛋白异常磷酸化及神经元衰老，而SUMO化抑制剂银杏酸可部分逆转该效应[42]。另一方面，胆固醇积累通过诱导线粒体氧化应激和DNA损伤反应激活p53/p21通路，加速细胞衰老与炎症反应。与此同时，溶酶体酸性脂肪酶（LAL）缺失引起溶酶体酸化受损和自噬流阻断，导致脂质堆积与Aβ清除障碍，从而加重神经毒性与认知损伤[43]。AAV介导的LAL基因治疗能够恢复溶酶体功能并改善认知表现。总体而言，细胞衰老与溶酶体功能障碍相互促进，形成“代谢–衰老–降解失衡”的病理环路，驱动AD持续进展。未来研究应聚焦于联合调控衰老信号、恢复溶酶体活性及维持代谢稳态的综合干预策略，为AD的早期防治提供新的理论基础与治疗思路。
突触可塑性损伤的能量代谢基础
突触可塑性是学习与记忆的细胞基础，其维持依赖于高度精密的能量供应。在AD中，线粒体功能衰退、葡萄糖利用障碍及代谢信号失衡共同构成突触可塑性受损的代谢基础[44]。最新研究表明，代谢信号通路如AMPK–mTOR–CREB在调控突触蛋白合成及树突棘重塑中发挥核心作用，其失衡与认知功能下降密切相关[45]。另一方面，脑脊液突触蛋白如YWHAG、NPTX2的变化呈现双相轨迹，反映出从突触活性下降到代偿性重塑的动态过程，这些变化与氧化应激及PI3K–Akt信号相关，提示突触可塑性网络可能与能量和应激反应交互调控[46]。运动干预、GLP-1受体激动剂及外源性BDNF均可通过促进线粒体生物发生、增强脑血流及调节乳酸–神经元能量通路改善突触可塑性[47]。总体而言，突触功能依赖的能量代谢网络是连接代谢异常与认知障碍的关键枢纽。未来研究应聚焦于多组学整合与活体代谢成像，揭示不同脑区能量动态的空间异质性，并探索以能量代谢调控为核心的突触保护策略，为神经退行性疾病的早期干预提供新思路。
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山东第一医科大学
附属省立医院
山东第一医科大学神经病学系主任，山东第一医科大学附属省立医院神经内科学科带头人，二级教授，博士生导师；山东省神经系统疾病临床医学研究中心主任，山东省阿尔茨海默病研究中心主任；国家重点研发计划首席专家，国家白求恩奖章获得者，泰山学者特聘专家；中国医师协会神经内科医师分会第四、五届副会长/阿尔茨海默病与认知障碍学组副组长，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长，山东省医学会神经内科学分会第八、九届主任委员，山东省医师协会神经内科医师分会主任委员，中华行为医学与脑科学杂志副总编。长期致力于阿尔茨海默病的早期防治研究，在Nature Communications、Alzheimers & Dementia、JAMA Neurology、Lancet Public Health等期刊发表学术论文200余篇。
中国农村老年人延缓痴呆和失能的多模态干预研究（Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China, MIND-CHINA）是由山东省立医院杜怡峰教授团队牵头、联合瑞典卡罗琳斯卡医学院仇成轩教授团队共同启动实施，并得到科技部重点研发计划、 国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、 国家自然基金国际合作重大项目基金、 美国阿尔茨海默病协会基金等基金资助、 山东省精准医学研究重大专项、 山东第一医科大学学术提升计划等项目的资助。
2017年，依托杜怡峰教授团队2014年建立的“山东阳谷老化与痴呆研究队列” 进一步构建了“MIND-China队列”。MIND-China队列基线采集了阳谷闫楼镇60岁以上5765名老年人群多学科资料，包括人口学信息、流行病学资料、临床资料、神经心理学评估、血液标志物、基因、影像学、听力检查、眼底OCT、嗅觉测试等，分别于2019年、2021年及2024年完成3次基线调查。MIND-China队列是一项聚焦农村老年人群的大型干预研究，旨在评估多维风险因素对认知功能下降的联合影响，并探索基于循证的多模干预方案。
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