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脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应综合征，常伴随器官功能障碍，严重时可威胁生命。据统计，全球每年因脓毒症死亡人数约达1100万。随着人口老龄化及耐药菌的不断出现，脓毒症的防治面临日益严峻的挑战。目前，临床以抗生素及支持治疗为主，虽可控制感染、维持生命体征，但仍存在诸多局限性，并可能增加院内感染风险，无法满足患者的治疗需求。因此，开发新型药物和综合治疗策略具有重要意义。
近日，天津医科大学杨红教授、冯善宇教授团队和复旦大学宋元林教授团队在生物医学期刊Theranostics（IF：13.3）上发表了题为“Designer amphiphilic helical peptide-decorated nanomicelles enable simultaneous inflammation control and triple-destruction of bacteria for treating bacterial pneumonia and sepsis”的研究论文。该研究创新设计并构建了一类新型两亲性螺旋肽R18修饰的多功能纳米胶束。R18不仅能有效抑制TLR2/TLR4信号通路，还具备抗菌活性。其修饰的纳米胶束M-CR18在保留R18免疫调节功能的基础上，展示出更优的生物安全性和更强的抗菌作用，在感染性与非感染性脓毒症/急性肺损伤小鼠模型中均表现出显著治疗效果，实现了炎症与感染的双重调控，为细菌性肺炎和脓毒症的临床治疗提供了新思路。
M-CR18是由N端引入半胱氨酸的R18与可自组装磷脂分子DSPE-PEG2000-MAL通过迈克尔加成反应偶联制备而成。研究显示，M-CR18具有良好的生物安全性、增强的抗菌活性，并保持了与R18相当的抗炎能力。TLR2和TLR4信号通路在脓毒症发生发展中起关键作用，因此能够同时阻断该通路并杀灭病原菌的多功能制剂有望成为应对脓毒症的有效策略。本研究通过LPS诱导的急性肺损伤、盲肠结扎穿孔术诱导的脓毒症和铜绿假单胞菌PA103诱导的肺炎小鼠模型，证实M-CR18可显著降低血液和重要器官中的细菌载量、缓解肺部炎症、提高小鼠存活率，显示出其对感染和炎症的双重干预能力。机制研究表明，R18和M-CR18可通过干扰配体-受体相互作用抑制TLR2和TLR4信号转导，并通过破坏细菌膜结构、抑制鞭毛运动及阻碍生物膜形成实现三重杀菌机制。该研究成功开发出一种新型纳米药物，通过两亲性螺旋肽及其修饰的纳米胶束的创新设计，可同时阻断炎症信号通路并高效清除细菌，在细菌性肺炎和脓毒症治疗中表现出良好的转化前景。
天津医科大学基础医学院药理学系杨红教授、免疫学系冯善宇教授和复旦大学中山医院呼吸与危重症医学科宋元林教授为本文的通讯作者。天津医科大学基础医学院药理学系博士研究生刘思霞、天津医科大学生物医学工程与技术学院硕士研究生王睿、南开大学生命科学学院遗传与细胞生物学系宁文教授团队李莲副教授为本文的共同第一作者。
来源 复旦中山医院呼吸与危重症医学科
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