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神经内分泌癌（NEC）是神经内分泌肿瘤（NEN）中一类高级别、低分化的肿瘤，涵盖小细胞肺癌（SCLC）及肺外神经内分泌癌（epNEC）以及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）等类型[1-3]。与SCLC类似，其他类型的NEC也具有高度侵袭和早期转移等特性，常在诊断时已处于晚期或伴有远处转移，预后不良[4]。目前，epNEC和LCNEC-L的治疗手段有限，一线治疗往往参照SCLC治疗方案采用传统含铂双药化疗[4]，但疗效并不理想[1, 5]，难以满足患者对有效治疗的迫切需求。
在2025年北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）年会上，一项I期临床试验DAREON-7 研究首次公布其初步结果。该研究聚焦于新型DLL3/CD3 IgG样T细胞衔接器（TcE）Obrixtamig（BI 764532）从诱导治疗阶段开始联合标准治疗（含铂双药化疗）用于DLL3阳性NEC一线治疗的安全性及有效性[5]。结果显示，该联合方案展现出显著的抗肿瘤活性，经确认的客观缓解率（ORR）为72%，中位缓解持续时间（DoR）为8.8个月，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，且安全性可控，为这一极具挑战性的肿瘤领域带来了全新的治疗思路。本文特邀北京大学肿瘤医院陆明教授深度点评DAREON-7研究成果，并盘点Obrixtamig在NEC治疗中的临床价值与未来治疗潜力。
陆 明 教授
北京大学肿瘤医院消化内科 主任医师 副教授 硕士生导师
北京高博医院消化肿瘤内科 执行主任
中国医师协会外科医师分会MDT学组委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
北京迈迪科公益基金会理事
康林肿瘤科技创新研究院（苏州工业园区）理事
DAREON-7 研究数据首次披露，
Obrixtamig联合疗法一线治疗NEC，
安全性可控，疗效显著
DAREON-7（NCT06132113）是一项正在进行的I期开放标签剂量递增/扩展研究，旨在评估Obrixtamig联合标准治疗（SoC）含铂双药化疗（卡铂+依托泊苷）用于DLL3阳性NEC一线治疗的安全性和有效性。本次大会上研究者首次报告了DAREON-7试验剂量递增部分的初步安全性和有效性结果[5]。
研究设计
研究纳入局部晚期/转移性DLL3阳性epNEC、LCNEC-L，或原发灶不明的NEC患者。Obrixtamig通过静脉注射给药，起始阶梯给药，随后给予目标剂量（共设置3个目标剂量水平，10mg，30mg，60mg）。在诱导治疗阶段（第1-6周期），给予Obrixtamig+卡铂+依托泊苷联合治疗；在维持治疗阶段（第7周期及以后），给予Obrixtamig单药治疗。
研究主要终点为在最大耐受剂量（MTD）评估期间出现的剂量限制性毒性（DLT）。次要终点包括治疗期间的不良事件（AE）和DLT，以及研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR、DoR、PFS。
图1.研究设计[5]
患者特征
截至2025年8月28日，共25例患者接受了≥1个周期的目标剂量Obrixtamig联合SoC治疗，其中epNEC占88%（肿瘤部位包括胃肠道、泌尿生殖系统及其他部位），LCNEC-L占4%，原发灶不明的NEC占8%。亚裔患者占32%。Obrixtamig的中位治疗周期数为8（范围：2-17），中位治疗暴露时间为6.9个月（范围：1.4-12.0个月）。
表1.患者特征[5]
安全性
截至2025年8月28日，无DLT发生，MTD未达到。最常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAE）是血细胞减少症，绝大部分事件与化疗相关。未发生5级AE。
总体而言，Obrixtamig联合SoC的安全性可控，最常见的Obrixtamig相关AE为乏力（32%），与Obrixtamig相关的3级AE发生率明显较低，仅为12%，没有患者因AE而停止Obrixtamig治疗。1例患者因AE（3级乏力和3级食欲减低）进行Obrixtamig剂量减低。临床较为关注的Obrixtamig相关细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为72%，大部分为1级事件（56%），无≥3级CRS事件。Obrixtamig相关神经毒性事件罕见，仅报告1例（4%，1级）。
图2.Obrixtamig联合SoC的安全性[5]
有效性
Obrixtamig联合SoC显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。截至2025年8月28日，在25例可评估的患者中，23例观察到靶病灶肿瘤缩小。经确认的ORR为72%（95% CI: 52%–86%），经确认的疾病控制率（DCR）为88%（95% CI: 70%–96%）。大多数确认的缓解持续时间已超过6个月，而且仍在持续缓解中。中位DoR为8.8个月（95% CI: 5.4个月–NC），6个月DoR率为62%（95% CI: 35%–89%）。中位PFS为7.6个月（95% CI: 5.8–9.5个月），6个月PFS率为64%（95% CI: 44%–84%）。11例患者仍在接受治疗。
表2.Obrixtamig联合SoC的有效性[5]
NEC是一类高度异质性的肿瘤，可发生于全身多个部位，通常进展迅速，多数患者在确诊时已属晚期[2, 4]。SCLC是最常见的NEC，发病率约为4.61例/10万人[2, 6]。相比之下，epNEC和LCNEC-L的发病率极低，分别约为0.8例/10万人和0.31例/10万人[6, 7]。其中，epNEC发生部位极为广泛，最常见于胃肠胰（GEP，约37%），其次是泌尿生殖系统（GU，约17%）和妇科系统（GY，约10%）[2]，具有高度异质性。
目前，epNEC和LCNEC-L一线治疗缺乏大规模前瞻性数据指导[5]，多参照SCLC治疗方案，采用传统含铂双药化疗，免疫治疗对于一线epNEC和LCNEC-L患者的临床价值未得到充分验证。总体上，目前的治疗方案无法为患者带来长期的生存益处[1]。以晚期epNEC患者为例，含铂双药方案一线治疗的ORR约为30%-54.5%，中位PFS约4-5.6个月，中位总生存期（OS）约11-12.5个月[3, 8]。而且，这些试验主要集中在GEP-NEC，或采用过时的分类标准，或未能全面纳入各类epNEC患者[3, 5, 8]。因此，亟需在更广泛的NEC患者群体中探索更有效的治疗策略。
DLL3是一种Notch通路抑制性配体，在正常组织中几乎不表达，但在NEC细胞表面广泛表达，其中epNEC以及LCNEC-L的癌细胞表面DLL3阳性率分别为80%和75%[1]。Obrixtamig是一种双特异性DLL3/CD3 IgG样TcE，通过同时结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，将T细胞引导至表达DLL3的肿瘤细胞，产生细胞溶解性免疫突触，激活免疫系统以杀伤癌细胞[1, 5, 9]。
图3. Obrixtamig的作用机制[5]
2025年9月，肿瘤领域权威期刊《Journal of Clinical Oncology》重磅发表了Obrixtamig的首项人体、剂量递增Ia期1438.1研究（NCT04429087）结果[1]。该研究表明，Obrixtamig单药二线治疗DLL3阳性晚期或转移性SCLC、epNEC和LCNEC-L均具有良好的安全性和抗肿瘤活性。其中，在剂量水平≥90μg/kg时，epNEC患者的ORR为27.9%，DCR为45.9%，而LCNEC-L患者的ORR高达70.0%，DCR达90%，为在epNEC和LCNEC-L中进一步探索提供了有力依据[1]。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，1438.1研究进一步更新了其在epNEC患者中的研究数据。此次更新基于DLL3表达情况，对疗效及安全性结果进行了分析，研究发现，DLL3高表达epNEC患者确认的ORR可达40%，DCR达67%，中位DoR达7.9个月，且安全性可控[10]。
在此基础上，Obrixtamig进一步开展了DAREON-7研究，探索其从诱导治疗阶段联合SoC用于NEC一线治疗的潜力。DAREON-7研究首次证实，在初治DLL3阳性NEC患者中，Obrixtamig联合SoC不仅安全可控，且疗效令人鼓舞。MTD评估期间未观察到DLT发生，与Obrixtamig相关的3级AE发生率较低，无患者因AE停药，且联合方案的安全性特征与各单药一致，未出现新的毒性信号，支持其与含铂双药化疗联合的良好耐受性。在epNEC和LCNEC-L患者中，近四分之三的患者肿瘤显著缩小，经确认的ORR为72%，中位DoR和中位PFS分别为8.8个月和7.6个月，6个月DoR率和PFS率分别为62%和64%，截至数据分析时大多数患者仍在持续获益[5]。这些结果令人振奋，支持进一步推进Obrixtamig联合含铂双药化疗方案在NEC人群中的研发。
不仅如此，Obrixtamig联合标准化疗（卡铂+依托泊苷）与PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的DAREON-8研究，也在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了初步结果[11]。其结果显示，Obrixtamig联合标准化疗与PD-L1抑制剂一线治疗具有可接受的安全性和卓越的疗效，经确认的ORR为68%，中位DoR为7.3个月，6个月和9个月的PFS率分别为73%和52%[11]。
长期以来，NEC一线治疗选择有限，患者生存结局不容乐观。DAREON-7和DAREON-8研究的公布，犹如一道曙光，为这类患者的一线治疗开辟了全新的治疗方向。我们期待DAREON-7/8研究后续数据的公布，以及Obrixtamig在更大规模临床试验中的进一步验证，为NEC患者点亮生命的希望之光。
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