2021年7月,首都医科大学基础医学院安威教授团队在国际著名移植外科杂志American Journal of Transplantation在线发表题为Augmenter of liver regeneration-mediated mitophagy protects against hepatic ischemia/reperfusion injury的研究论文。基础医学院细胞生物学系硕士研究生孔维宁和该系李文副教授为共同第一作者,安威教授为通讯作者。

缺血/再灌注(I/R)损伤是指随着缺血器官恢复血液供应后而呈现出组织与细胞损伤加重的病理生理学现象。I/R损伤多发生在心、脑、肺、肝脏等重要生命器官,在肺移植与肝移植的外科手术过程中极为常见,往往导致移植后并发症发生,甚至移植失败。虽经几十年研究,I/R损伤发生的病理机制仍未完全明了。

最近研究发现,线粒体自噬(Mitophagy)在肝脏I/R损伤过程中可能发挥重要作用。线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体,减轻线粒体功能障碍,保护线粒体稳态,抵御肝脏I/R损伤过程。

肝再生增强因子(ALR)是新近发现的肝保护因子,定位于线粒体膜间隙,为一种巯基氧化酶,可通过抗氧化作用,保护肝细胞。然而,ALR可否通过调节线粒体自噬发挥保肝作用,尚未见报道。

安威教授课题组研究证实,在大鼠原位肝移植手术所致的肝脏冷缺血/再灌注(cold I/R)损伤模型上,尾静脉注射ALR基因可通过促进受损肝线粒体自噬减轻肝脏I/R损伤。

进一步在ALR敲减小鼠的热缺血/再灌注(warm I/R)损伤模型和细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation, H/R)模型上研究证实,ALR可以通过调节自噬相关蛋白PINK1/Parkin介导的线粒体自噬,减轻肝细胞线粒体功能障碍和细胞损伤。机制上,课题组发现ALR促进线粒体自噬的作用与线粒体外膜融合蛋白Mitofusin-2 (Mfn2) 表达密切相关。敲减Mfn2后,ALR诱导的线粒体自噬作用可受到明显抑制,线粒体损伤加重;相反,回补Mfn2,线粒体自噬增加,ALR保肝作用得以再现。

本课题解释了ALR保护肝脏免于I/R损伤的细胞与分子生物学机制,为临床肝移植有效防止I/R损伤提供了理论依据。

本文工作总结图——在原位肝移植以及门静脉结扎导致的冷/热I/R损伤模型上,给予ALR可以抑制肝线粒体损伤,刺激Mfn2向线粒体转位并启动线粒体自噬过程。由此,可加快受损线粒体的清除,保持线粒体动态平衡和能量代谢稳定。

安威教授团队近年连续发表力作,相继研究证实:ALR通过抑制线粒体分裂蛋白---Drp1第616位点丝氨酸磷酸化修饰与活性,降低线粒体分裂,维持其结构与功能,进而保护肝细胞(Hepatology, 2017);ALR可通过促进自噬反应,抑制游离脂肪酸(FFA)引发的脂毒性肝损伤,减轻非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发生(Am J Pathology,2019,Hepatol Commun, 2020);通过对Drp1的SUMO化与磷酸化交互式调节,维持肝细胞线粒体稳态,保护肝细胞免于I/R损伤(Cell Death & Differentiation, 2021)。携带ALR基因的肝脏成体干细胞(LEPCs)经脾注射给CCl4或D-Gal急性肝损伤小鼠, 可沿SDF1/CXCR4 信号轴,更加有效地向损伤的肝脏部位归巢(homing),并向成熟肝细胞分化,从而提高干细胞治疗急性肝损伤(ALI)的疗效(Stem Cells,2021)。

本研究得到国家自然科学基金(81571554, 31771279, 32071128)系列资助。

作|者|简|介

 安威 教授 

博士生导师,首都医科大学基础医学院细胞生物学系主任,肝脏保护与再生调节北京市重点实验室主任,中华医学会医学细胞生物学分会前任主委,北京市优秀教学名师。长期从事肝脏保护与再生调节的细胞分子生物学机制。先后承担10项国家自然科学基金面上课题以及“863”和“973”课题各1项,在国际杂志发表论文70余篇。主编本科生教材《医学细胞生物学》(第1-4版,北京大学医学部出版社)和研究生规划教材《医学细胞生物学》(第4版,人民卫生出版社)。指导本科生参加全国基础医学创新大赛并多次获一等奖。获北京市科技进步奖2项。